Unser genetisches Grundgerüst, die DNA, wird permanent durch Umweltfaktoren und zelleigene Prozesse bedroht, wobei Schäden sich ansammeln und zu Krankheiten wie Krebs und Herzerkrankungen führen können. In der aktuellen Ausgabe des Charakter-Magazins beschreiben wir, wie Wissenschaftler*innen des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen die genomische Instabilität als Kennzeichen und Ursache der Alterung erforschen. Ihr Ziel ist es, nicht nur neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen altersassoziierter Erkrankungen zu gewinnen, sondern auch zu neuen gentherapeutischen Lösungen beizutragen.

Patient*innen mit Hörstörung, bei denen Varianten im Otoferlin-Gen (OTOF) als Krankheitsursache nachgewiesen wurden, haben nun die Möglichkeit, sich in einer speziellen Datenbank an der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) registrieren zu lassen. Das gemeinschaftlich vom Institut für Humangenetik und dem Institut für Auditorische Neurowissenschaften geführte Otoferlin-Register bringt auf diesem Wege Patient*innen mit Wissenschaftler*innen zusammen, die seit vielen Jahren verschiedene Formen der Schwerhörigkeit, ihre genetischen Ursachen und mögliche neue Therapieansätze intensiv erforschen.

In der Datenbank können sich betroffene Erwachsene und Kinder bzw. Minderjährige (mit Zustimmung der Eltern) registrieren. Es werden Informationen über die medizinische Vorgeschichte, den Verlauf der Hörstörung, die Behandlung sowie die genetischen Daten der betroffenen Person erfasst und gemäß der Europäischen Datenschutzgrundverordnung (DSGVO) in pseudonymisierter Form ausgewertet und gespeichert. Ziel der unter der Leitung von PD Dr. Barbara Vona durchgeführten Studie ist es, neue Erkenntnisse über den Krankheitsverlauf dieser spezifischen Form der Schwerhörigkeit zu gewinnen und zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beizutragen. Die Patient*innen haben die Möglichkeit, sich automatisch über künftige neue Studien und verfügbare Therapien an der UMG informieren zu lassen.

Hörstörungen gehören zu den häufigsten angeborenen Erkrankungen. Die Mehrzahl dieser angeborenen Hörstörungen geht auf genetische Ursachen zurück. Man kennt heute bereits Tausende von Varianten in über hundert Genen, die Hörstörungen hervorrufen. Eines dieser Gene ist OTOF. Es trägt die Information zur Herstellung von Otoferlin, einem Protein, das in den Haarzellen des Innenohrs vorkommt und benötigt wird, damit der Hörimpuls von der Haarsinneszelle an die Zellen des Hörnervs übertragen werden kann.

Patient*innen, die sich im Otoferlin-Register eintragen möchten, erhalten auf einer speziellen Webseite zunächst ausführliche schriftliche Informationen zum Download und können dann über ein verschlüsseltes System online eine Einverständniserklärung sowie einen Fragebogen ausfüllen und gegebenenfalls Arztbriefe und Befunde hochladen.

Die Registerstudie wurde von der Ethikkommission der Universitätsmedizin Göttingen genehmigt.

Kontakt: PD Dr. Barbara Vona, barbara.vona@med.uni-goettingen.de

Angeborene seltene Skeletterkrankungen sind Entwicklungs- und Wachstumsstörungen des Knochen- und Knorpelgewebes. Meist durch genetische Veränderungen verursacht, manifestieren sich diese Erkrankungen entweder ausschließlich in Form von Fehlbildungen des Skeletts oder sie treten als charakteristische Kombinationen von Symptomen auf, bei denen auch andere Gewebe mitbetroffen sind. In einer Kollaboration unter der Federführung von Professor Uwe Kornak am Institut für Humangenetik Göttingen konnten nun Forschungsteams aus Deutschland, Österreich, den Niederlanden, Saudi-Arabien und den USA die genetische Ursache für eine bislang nicht beschriebene spezifische Skeletterkrankung entschlüsseln. In ihrer Studie fanden sie homozygote Varianten im AXIN1-Gen bei 7 Patient*innen im Alter zwischen 3 Monaten und 15 Jahren. Diese zeigten radiologisch und klinisch ein Krankheitsbild mit einer generell erhöhten Knochenmineraldichte, einer übermäßigen Vermehrung des Knochengewebes des Schädels, einem überdurchschnittlich großen Kopfumfang (Makrozephalie), einer Fehlbildung der Hüftgelenke sowie einer unterschiedlich starken Entwicklungsverzögerung.

Die Forschenden untersuchten die Auswirkungen der identifizierten Varianten sowohl in Patientenzellen als auch in Zellen, die sie mittels Genomeditierung so verändert hatten, dass sie ebenfalls die gefundenen Varianten im AXIN1-Gen enthielten. Ihre Analysen zeigten, dass die genetischen Veränderungen zu einer geringeren Menge an funktionsfähigem AXIN1-Protein führen und für eine verstärkte Aktivierung des Wnt-Signalwegs sorgen.

AXIN1 ist eine zentrale Komponente in der Regulierung des Beta-Catenin-abhängigen Wnt-Signalwegs. Dieser Signalweg steuert grundlegende Zellprozesse während der embryonalen Entwicklung und spielt auch eine wichtige Rolle für das Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau von Knochengewebe. AXIN1 wurde zwar bereits intensiv erforscht, aber es waren bislang keine Keimbahnvarianten dieses Gens beim Menschen beschrieben worden. Die Ergebnisse der aktuellen, im American Journal of Human Genetics veröffentlichten Studie legen nun nahe, dass AXIN1 die Aktivität von Osteoblasten und Osteoklasten beeinflusst. Diese beiden Zelltypen sorgen in einem streng regulierten Zusammenspiel für den Aufbau (Osteoblasten) und Abbau (Osteoklasten) von Knochengewebe.

Seltene Skeletterkrankungen, die Entschlüsselung ihrer genetischen Ursachen und molekularen Mechanismen sowie die Entwicklung spezifischer gentherapeutischer Ansätze sind ein Forschungsschwerpunkt der AG Kornak am Institut für Humangenetik Göttingen. Neue Erkenntnisse aus dieser Forschung fließen dabei unmittelbar in die klinische Versorgung an der Universitätsmedizin Göttingen: „In unserem spezialisierten Zentrum für Seltene Skeletterkrankungen Göttingen bieten wir Patient*innen und ihren Familien individuelle Beratung, eine schnelle klinische, labormedizinische und humangenetische Diagnostik und den Zugang zu spezifischen Therapien. Durch unsere Forschungsaktivitäten wollen wir dazu beitragen, dass neue Behandlungsansätze entwickelt und in der klinischen Praxis umgesetzt werden können“, so Professor Kornak.

AXIN1 bi-allelic variants disrupting the C-terminal DIX domain cause craniometadiaphyseal osteosclerosis with hip dysplasia
Terhal P, Venhuizen AJ, Lessel D, Tan WH, Alswaid A, Grün R, Alzaidan HI, von Kroge S, Ragab N, Hempel M, Kubisch C, Novais E, Cristobal A, Tripolszki K, Bauer P, Fischer-Zirnsak B, Nievelstein RAJ, van Dijk A, Nikkels P, Oheim R, Hahn H, Bertoli-Avella A, Maurice MM, Kornak U.
Am J Hum Genet 2023 Aug 9:S0002-9297(23)00251-3. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.07.011. Epub ahead of print.