Eine in Science publizierte Studie bestimmt erstmals systematisch die funktionellen Auswirkungen von nahezu allen ca. 17.000 möglichen Missense-Varianten des LDLR-Gens. Die von einem internationalen Forschungsteam generierten Funktionsdaten werden künftig helfen, bislang unklare LDLR-Varianten präzise einzuschätzen, die Risikovorhersage für familiäre Hypercholesterinämie zu verbessern und eine Grundlage für frühzeitige Interventionen zu erhalten.

Das LDLR-Gen kodiert für LDL-Rezeptoren, die u. a. auf den Zellen der Leber sitzen und die Aufgabe haben, Lipoproteine niedriger Dichte aus dem Blut aufzunehmen. Pathogene LDLR-Varianten sind die Hauptursache der familiären Hypercholesterinämie, die mit deutlich erhöhtem LDL-Cholesterin bereits im Kindes- und Jugendalter einhergeht und unbehandelt zu Atherosklerose, Gefäßverengungen und erhöhtem Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall bereits in einem frühen Lebensalter führt. Die heterozygote familiäre Hypercholesterinämie ist zwar eine der häufigsten genetischen Störungen, wird aber meist erst nach einem Herzinfarkt in jungem Alter oder bei familiärer Häufung von Herzinfarkten diagnostiziert, auch weil bislang die meisten der gefundenen Missense-Varianten in LDLR nicht zuverlässig hinsichtlich ihrer Pathogenität eingeschätzt werden konnten.

Die Autor*innen der aktuellen Studie verwendeten einen multiplexen In-vitro-Assay, um für fast alle potenziellen Missense-Varianten des LDLR Proteins zu messen, wie sie sich auf die LDL-Aufnahme und die Präsenz von LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche auswirken. Für über 7.000 LDLR-Missense-Varianten generierten und validierten sie spezifische Funktion-Scores, die als Grundlage für die Interpretation von bislang unklaren Varianten dienen und damit die Risikovorhersage und therapeutische Planung für Patient*innen und Angehörige verbessern können.