Aktuelles

Uwe Kornak neuer Professor für Medizinische Genetik am Institut für Humangenetik Göttingen

Prof. Dr. rer. nat. Uwe Kornak hat seit dem 1. März 2020 die W2-Professur für Medizinische Genetik am Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen inne. Er übernimmt damit die Leitung der genetischen Beratungsstelle des Instituts für Humangenetik sowie ab Sommer auch die Leitung des Medizinischen Versorgungszentrums Bereich Humangenetik der UMG. Der 51-jährige Facharzt für Humangenetik wechselte vom Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité in Berlin nach Göttingen.

„Dass wir Uwe Kornak für uns gewinnen konnten ist ein großes Glück für das Institut und ich bin auch persönlich unglaublich froh darüber. Wir haben mit ihm einen exzellenten Kliniker, einen leidenschaftlichen Wissenschaftler und einen feinen Menschen nach Göttingen geholt“, erklärt Prof. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik. „Gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe ergänzt und erweitert er unsere Expertise in der Erforschung der molekularen Mechanismen seltener Erkrankungen und der Identifizierung der Ursachen von genomischer Instabilität bei angeborenen Erkrankungen und Alterungsvorgängen.“

Von seltenen Skeletterkrankungen zu Mechanismen der Alterung

Wissenschaftlich befassen sich Professor Kornak und seine Arbeitsgruppe vor allem mit seltenen Skeletterkrankungen mit veränderter Knochenmineraldichte, z.B. der Osteopetrose. „Vor allem bei atypischen und milden Verläufen finden sich seltene Skeletterkrankungen immer wieder unter der Diagnose einer häufigen Erkrankung (Arthrose, Osteoporose, rheumatische Arthritis) wieder, wenn es nicht gelingt, sie korrekt einzuordnen. Eine systematische molekulargenetische Charakterisierung, von der Genpanel- über die Exom- bis zur Genomsequenzierung, ist hier entscheidend für die Stellung einer präzisen Diagnose. Mit unserer Forschung zur frühmanifesten Osteoporose und der Mitarbeit am interdisziplinären National Bone Board möchte ich dazu beitragen, dass molekulargenetische Informationen zunehmend als Grundlage für eine individualisierte Therapieplanung genutzt werden“, so Professor Kornak. Für schwerwiegende Erkrankungen wie die autosomal-rezessive Osteopetrose kann dies bis zur somatischen Gentherapie gehen, an der die Gruppe ebenfalls in einem BMBF-geförderten Projekt forscht.

Ein weiterer Schwerpunkt der AG Kornak sind Skelett- und Bindegewebserkrankungen, die bereits vorzeitig mit alterungsähnlichen Veränderungen in Geweben einhergehen, so genannte progeroide Erkrankungen. Professor Kornak: „Diese Erkrankungen sind für uns wichtige Modelle, anhand derer wir auch untersuchen können, welche genetischen Faktoren und physiologischen Signalwege den Alterungsprozess ganz allgemein beeinflussen.

Zur Person

Uwe Kornak wurde 1969 in Hilden geboren und hat zwei Kinder. Er studierte Humanmedizin und Biochemie an der Freien Universität Berlin und in Hamburg und promovierte am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) bei Thomas J. Jentsch. Er war seit 2011 W2-Professor und Arbeitsgruppenleiter am BIH Centrum für Regenerative Therapien (BCRT) und seit 2018 stellvertretender Leiter des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité und des Bereichs Humangenetik bei der Labor Berlin GmbH.

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Brustkrebsforschung am Institut für Humangenetik Göttingen: Ein innovativer Long-Read-Genomsequenzierungsansatz zur Identifizierung bislang unbekannter Gene und Mutationsprofile, die für erblichen Brustkrebs prädisponieren

In unserem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Forschungsprojekt nutzen wir eine neuartige Kombination verschiedener Technologien zur Sequenzanalyse des Erbguts, um bislang unbekannte genetische Veränderungen zu ermitteln, die das Risiko erhöhen, an erblichem Brustkrebs zu erkranken.

Veränderungen in den Genen BRCA1 und BRCA2 sind für etwa 25 % der Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich. Daneben kennt man heute bereits eine ganze Reihe weiterer Gene, die das Risiko für Brustkrebs erhöhen, wenn sie verändert sind. Dennoch bleibt bei den meisten Frauen mit Brustkrebs, bei denen auf Grund einer familiären Belastung und/oder eines frühen Erkrankungsalters der Verdacht einer genetischen Ursache besteht, die zu Grunde liegende genetische Veränderung ungeklärt. Dies lässt vermuten, dass bei ihnen Veränderungen im Genom existieren, die sich mit den gegenwärtig eingesetzten Analysenmethode nicht finden lassen.

Verschiedene Technologien des Next-Generation Sequencing werden kombiniert

Die Technologien des Next-Generation Sequencing ermöglichen es, die Abfolge der Basen in der gesamten DNA eines Menschen in kurzer Zeit zu analysieren, um nach einer krankheitsverursachenden Veränderung (Mutation) zu suchen. Dazu werden die sequenzierten DNA-Abschnitte mit den entsprechenden Abschnitten eines gesunden Referenzgenoms verglichen. Bei der mittlerweile gängigen Short-Read-Sequenzierung werden dabei nur kurze Abschnitte der DNA („reads“) abgelesen. Bestimmte Mutationsarten, etwa größere strukturelle Veränderungen, lassen sich mit dieser Technologie jedoch nicht entdecken.

Unter der Leitung von Prof. Bernd Wollnik hat das Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen in Kooperation mit dem Institut für Humangenetik der Medizinischen Hochschule Hannover ein neuartiges Konzept entwickelt, mit dem wir neue Mutationsmechanismen, insbesondere strukturelle Varianten in bekannten mit erblichem Brustkrebs assoziierten Genen ermitteln und gleichzeitig Mutationen in bislang unbekannten Genen aufspüren möchten, die für Brustkrebs prädisponieren. Wir kombinieren dazu die Short-Read-Sequenzierung mit der Methode der Long-Read-Sequenzierung zur Genomanalyse und untersuchen sowohl Patientinnen mit einem frühen Krankheitsbeginn aber ohne familiäre Vorbelastung als auch ausgewählte Familien mit zahlreichen Erkrankten. Bei der Suche nach strukturellen genomischen Auffälligkeiten und Einzelnukleotidvarianten in den so gewonnenen Daten und der Interpretation der identifizierten Varianten unterstützt uns maßgeblich das MutationMining-Team des Instituts für Humangenetik in Göttingen.

Förderzeitraum: 2019-2021

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Genetische Ursache für Mosaikerkrankung gefunden

Göttinger Forscher haben die genetische Ursache für ein außergewöhnliches Krankheitsbild ermittelt: Ihre Patientin, die sie gemeinsam mit Kollaborationspartnern der Universität Köln untersuchten, wies u.a. Pigmentierungsstörungen der Haut und Haare, Anomalien der Zähne und einen asymmetrischen Körperwuchs auf. Die Auffälligkeiten zeigten sich dabei aber nur auf einer Seite ihres Körpers. Beispielsweise waren die Finger und Zehen der rechten Seite kürzer als die der linken Seite, aber auch die rechte Niere war kleiner als die linke. Durch aufwendige genetische Untersuchungen gelang es den Wissenschaftlern am Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen, eine Veränderung im RHOA-Gen als ursächlichen genetischen Defekt auszumachen. Dabei spielte auch die Wahl des Untersuchungsmaterials eine entscheidende Rolle.

Kollaboration mit Forschungsgruppen aus USA, Japan und Australien

Da die Auffälligkeiten auf die rechte Körperhälfte der Patientin begrenzt waren, entschieden sich die Wissenschaftler, Proben aus den betroffenen Hautarealen der einen Körperhälfte und Mundschleimhautabstriche der nicht betroffenen Körperhälfte zu entnehmen. Die aus diesen Proben jeweils gewonnene DNA sequenzierten sie und verglichen dann die generierten Daten. Auf diese Weise ermittelten sie das RHOA-Gen als viel versprechenden Kandidaten. Im nächsten Schritt stellten sie über die Internetplatform „GeneMatcher“ Kontakt zu Forschungsgruppen aus den USA, Japan und Australien her, die PatientInnen mit einem übereinstimmenden Krankheitsbild betreuten und bei diesen ebenfalls eine Variante in RHOA gefunden hatten. Es zeigte sich, dass in allen vier PatientInnen die identische genetische Veränderung in RHOA vorlag, die zu diesem besonderen Erscheinungsbild führte. Mittels spezifischer Computerprogramme ließ sich vorhersagen, was die gefundene Variante auf molekularer Ebene bewirkt und dass sie das Protein in seiner Funktion, in der Zelle die Signalweiterleitung zu aktivieren, beeinträchtigt.

Das Genprodukt von RHOA gehört zu einer Familie von Proteinen, die als molekulare Schalter fungieren und an der Regulierung von wesentlichen Prozessen wie der Haftung, Wanderung und der Neubildung von Zellen mitwirken. RHOA kann die Bildung von Stressfasern und fokalen Adhäsionsstellen stimulieren und spielt eine Schlüsselrolle in der Regulierung des dynamischen Auf- und Abbaus des Aktinzytoskeletts in verschiedenen Geweben.

Wahl des Probenmaterials ist wesentlich

Die genetische Veränderung in den PatientInnen lag postzygotisch vor, war also erst nach der Befruchtung der Eizelle aufgetreten. Dadurch war sie nicht in allen Zellen des Körpers vorhanden und führte zur Ausbildung einer so genannten Mosaikerkrankung. Für Dr. Gökhan Yigit, der die Untersuchungen am Institut für Humangenetik in Göttingen durchführte, macht diese Studie deshalb auch deutlich, dass schon die Wahl der Proben für genetische Analysen künftig genauer überlegt sein sollte: „In den meisten Fällen erfolgen Genomuntersuchungen bislang an DNA, die aus Blutproben stammt. Unsere Studie zeigt jedoch, dass Blut nicht zwangsläufig das geeignete Untersuchungsmaterial darstellt. Dies sollte man künftig sicher bedenken, wenn man Studien plant, um ursächliche Genveränderungen zu identifizieren.“

Die Ergebnisse der Studie wurden im Fachjournal Human Mutation veröffentlicht.

Yigit G, Saida K, DeMarzo D, … Wollnik B, Matsumoto N, Altmüller J. The recurrent postzygotic pathogenic variant p.Glu47Lys in RHOA causes a novel recognizable neuroectodermal phenotype. Hum Mutat. 2019 Dec 10. doi: 10.1002/humu.23964. [Epub ahead of print]

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„New insights into the genetics of selected skeletal malformation syndromes“, Vortrag am 14.01.2020

Im Rahmen unserer Vortragsreihe Seminar Series on Modern Human Genetics hält Frau Dr. Nadja Ehmke, Institute of Medical Genetics and Human Genetics, Charité – Universitätsmedizin Berlin, einen Vortrag zum Thema „New insights into the genetics of selected skeletal malformation syndromes”.

Zeit: 17.15 Uhr; Ort: Hörsaal 223, II. Obergeschoss des Gebäudes Heinrich-Düker-Weg 12.

Wir freuen uns auf einen spannenden Vortrag und laden Sie herzlich ein!

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Glasknochenkrankheit: Neu entschlüsseltes Gen liefert Hinweis auf möglichen Behandlungsansatz für PatientInnen

Extrem brüchige Knochen sorgen dafür, dass besonders Kinder, aber auch Erwachsene mit der auch als „Glasknochenkrankheit“ bezeichneten genetischen Erkrankung Osteogenesis imperfecta (OI) sehr leicht Frakturen erleiden, oft sogar ohne erkennbare Ursache. Die Erkrankung kann unterschiedlich schwer ausgeprägt sein und bei manchen Formen können auch weitere klinische Merkmale wie Kleinwuchs, Schwerhörigkeit, Skelettdeformationen, überdehnbare Gelenke, Kurzsichtigkeit u.a. hinzutreten. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die 4 bis 7 von 100.000 Menschen betrifft. Man kennt zwar bereits verschiedene Gene, in denen Veränderungen zu einer gestörten Knochenbildung und zur Entstehung von OI führen können, dennoch bleibt bei einigen PatientInnen der ursächliche Gendefekt bislang ungeklärt.

Unter Federführung der Arbeitsgruppe um Prof. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen, entdeckten WissenschaftlerInnen aus Deutschland, Brasilien, Portugal, England und der Schweiz nun ein neues Gen, das an der Entstehung der OI beteiligt ist. Bei fünf PatientInnen mit fortschreitenden Verformungen des Skeletts und bereits im Mutterleib oder vor dem zweiten Lebensjahr aufgetretenen multiplen Knochenbrüchen fanden sie Mutationen in einem neuen Gen: MESD. „Wir führten bei allen PatientInnen eine Exomsequenzierung durch, d.h. wir analysierten gleichzeitig alle kodierenden Bereiche aller 19.000 Gene der menschlichen Erbinformation. Zuvor hatten wir ausgeschlossen, dass Veränderungen in einem der bereits bekannten OI-Gene in Frage kamen. Dies war nicht der Fall, aber stattdessen trugen alle betroffenen Kinder jeweils eine Mutation in beiden Kopien des MESD-Gens. MESD wurde bislang noch mit keiner Erkrankung beim Menschen in Verbindung gebracht, aber wir wussten, dass es für den WNT-Signalweg wichtig ist. Damit hatten wir einen sehr viel versprechenden Kandidaten“, erläutert Bernd Wollnik.

Dieser Signalweg ist ein Zusammenspiel aus verschiedenen Molekülen, die u.a. die Embryonalentwicklung, die Zelldifferenzierung und die Zellteilung regulieren. Das vom MESD-Gen kodierte Protein agiert dabei nicht direkt im WNT-Signalweg, sondern es sorgt indirekt über bestimmte Domänen in seiner Struktur als so genanntes Chaperon dafür, dass spezifische WNT-Rezeptormoleküle, LRP5 und LRP6, die für ihre korrekte Funktion erforderliche Proteinfaltung einnehmen und in der Zelle vom Endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran gelangen.

In Experimenten mit unterschiedlichen Zellmodellen untersuchten die ForscherInnen dann, wie sich die gefundenen Mutationen auf Zellebene auswirken. Dabei zeigte sich, dass diese aufgrund ihrer spezifischen Lage innerhalb des Proteins zwar die Funktion von MESD herabsetzen, sie aber nicht komplett ausschalten. Dass der WNT-Signalweg eine Rolle für Knochenwachstum und -stärke spielt, war bereits belegt. Auch die Arbeitsgruppe um Bernd Wollnik hatte schon vor einigen Jahren nachgewiesen, dass mit WNT1 ein Baustein dieses Signalwegs für die Knochenbildung und die Funktion von Knochenzellen relevant ist.

Eine Heilung der OI ist bislang nicht möglich. Ihre Behandlung stützt sich auf die operative Behandlung, Physiotherapie und die medikamentöse Gabe von Bisphosphonaten. Bei den PatientInnen der aktuellen Studie zeigte ein Behandlungsversuch mit Bisphosphonaten jedoch keinen Erfolg. Für Bernd Wollnik eröffnen sich durch die Studienergebnisse auch im Hinblick auf die Behandlung neue Perspektiven: „Unsere Zellexperimente liefern uns einen Hinweis auf einen möglichen neuen Behandlungsansatz: Wirkstoffe, die den WNT-Signalweg aktivieren, könnten sich demnach eventuell als Therapie für bestimmte PatientInnen eignen.“ Ein derartiges Medikament existiert heute bereits und wird bei PatientInnen mit altersassoziierter Osteoporose eingesetzt, um die Knochenbildung und -masse zu steigern.

Die Arbeitsgruppe um Bernd Wollnik am Institut für Humangenetik in Göttingen arbeitet intensiv an der Entschlüsselung ursächlicher Genveränderungen und molekularer Grundlagen von seltenen Erkrankungen. Ihre Forschungsschwerpunkte sind dabei insbesondere Erkrankungen mit frühzeitig einsetzenden Alterungsprozessen (Progerien), Mikrozephalien sowie die biologischen Prozesse, die zur Instabilität des Genoms führen.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie wurden im renommierten Fachjournal American Journal of Human Genetics veröffentlicht.

Autosomal Recessive Mutations in MESD Cause Osteogenesis Imperfecta.
Moosa S, Yamamoto GL, Garbes L, Keupp K, Beleza-Meireles A, Moreno CA, Valadares ER, de Sousa SB, Maia S, Saraiva J, Honjo RS, Kim CA, Cabral de Menezes H, Lausch E, Lorini PV, Lamounier A Jr, Carniero TCB, Giunta C, Rohrbach M, Janner M, Semler O, Beleggia F, Li Y, Yigit G, Reintjes N, Altmüller J, Nürnberg P, Cavalcanti DP, Zabel B, Warman ML, Bertola DR, Wollnik B, Netzer C.
Am J Hum Genet. 2019 Sep 20. pii: S0002-9297(19)30312-X. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.08.008. [Epub ahead of print]

 

 

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