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NIG: Moderne und Integrative Genomik ist das Schlüsselelement für innovative Forschung und erfolgreiche personalisierte Medizin

Genomik, Epigenomik & Transkriptomik sind unverzichtbare Bestandteile der modernen biomedizinischen Forschung auf dem Weg zur personalisierten Medizin. Next-Generation Sequencing, die Technologie, mit der sich Millionen von DNA- oder RNA-Moleküle simultan analysieren lassen, stellt dabei ein leistungsstarkes Werkzeug dar und eröffnet neue Forschungshorizonte.

Mit der NIG (NGS-Serviceeinrichtung für Integrative Genomik) hat die Universitätsmedizin Göttingen (UMG) einen international renommierten Serviceanbieter, der Forschungsgruppen ein breites Portfolio an neuesten Technologien und Methoden bereit stellt und NutzerInnen die flexible und kosteneffiziente Anwendung von NGS-Applikationen für moderne Forschungsansätze ermöglicht. „Die NIG verfügt über die langjährige Expertise, erstklassige technische Ausstattung und durchdachte Infrastruktur, die erforderlich ist, um Forschungsprojekte erfolgreich zu realisieren. Wir bieten unseren NutzerInnen einen umfassenden Service aus Konzepterstellung und Methodenauswahl sowie anschließender Durchführung unterschiedlichster und neuester NGS-basierter Untersuchungen. Darüber hinaus unterstützen wir sie bei Bedarf zusätzlich mit einem umfangreichen statistischen und bioinformatischen Support von der Konzeption des Projektdesigns bis hin zur Analyse der experimentellen Daten“, so Dr. Gabriela Salinas, die Leiterin der NIG. Für Prof. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik, an dem die Serviceeinrichtung fachlich verankert ist, stellt die NIG ein Schlüsselelement und einen Motor im Forschungsgefüge der UMG dar: „Sie generiert qualitativ hochwertige NGS-Daten, die Forscher mittels durchdachter Algorithmen und bioinformatischen Pipelines analysieren und interpretieren und anhand derer sie Rückschlüsse auf die in spezifischen biologischen Systemen, Signalwegen und Organen ablaufenden Vorgänge ziehen können. Diese Methoden und Erkenntnisse sind zukünftig entscheidend für eine erfolgreiche personalisierte Medizin.“

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Einblicke in die molekularen Mechanismen des SPPRS-Syndroms

Eine Studie mit Beteiligung des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) verschafft erstmals Einblicke in die molekularen Mechanismen, die zum so genannten SPPRS-Syndrom, einer seltenen neurologischen Entwicklungsstörung, führen. Mittels Exomsequenzierung haben die Göttinger Wissenschaftler und internationalen Kooperationspartner bei drei Patienten zwei bislang unbekannte homozygote Mutationen im HACE1-Gen entdeckt, die zu einem Verlust des kodierten Proteins führen. Mutationen dieses Gens waren zwar bereits früher als Ursache für das Syndrom identifiziert worden, jedoch blieb unklar, wie solche Veränderungen zur Entstehung der Erkrankung führen. Die in der aktuellen Studie durchgeführte Kombination aus genetischen Studien und eingehenden funktionellen Untersuchungen mit Patientenzellen und im Tiermodell liefert dazu nun erste Erkenntnisse.

Das SPPRS-Syndrom ist eine schwere, komplexe Erkrankung und äußert sich in Form von variabel ausgeprägter Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung, Epilepsie, Hypotonie und fortschreitender Spastik der Beine. Die Erkrankung beginnt bereits bei der Geburt oder im frühen Säuglingsalter und führt u.a. dazu, dass die Betroffenen später auf den Rollstuhl angewiesen sind. In der aktuellen Studie konnte das Forschungsteam feststellen, dass der Verlust des HACE1-Proteins für eine Erhöhung der Konzentration und Aktivität eines anderen Proteins, RAC1, sorgt, das wiederum eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns und bei neuronalen Funktionen spielt. Im Tiermodell zeigten sich ähnliche klinische Merkmale wie bei den Patienten und die betroffenen Mäuse wiesen eine geringere Zahl an Synapsen sowie strukturelle Auffälligkeiten des Gehirns auf. In Untersuchungen an Patientenzellen ließ sich auch eine Stimulation von Signalwegen, die über das RAC1-Protein reguliert werden, beobachten. Die ForscherInnen vermuten daher, dass der Entstehung des SPPRS-Syndroms eine vermehrte Aktivierung des RAC1-Signalwegs zu Grunde liegt, die durch den HACE1-Proteinverlust und den dadurch gestörten Abbau von RAC1 ausgelöst wird.

HACE1 deficiency leads to structural and functional neurodevelopmental defects.
Nagy V, Hollstein R, Pai T-P, Herde MK, Buphamalai P, Moeseneder P, Lenartowicz E, Kavirayani A, Korenke GC, Kozieradzki I, Nitsch R, Cicvaric A, Monje Quiroga FJ, Deardorff MA, Bedoukian EC, Li Y, Yigit G, Menche J, Perçin EF, Wollnik B, Henneberger C, Kaiser FJ, Penninger JM.
Neurol Genet. 2019 Jun;5(3):e330.

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Das Hallermann-Streiff-Syndrom: Immer noch keine molekulare Ursache für dieses sehr bekannte Syndrom gefunden

Das Hallermann-Streiff-Syndrom ist ein seltenes, aber sehr bekanntes, angeborenes Syndrom, dessen genetische Ursache bislang nicht entschlüsselt wurde – trotz intensiver Forschung und Nutzung der modernen Methoden der Hochdurchsatzsequenzierung, mit denen die Identifizierung von Krankheitsgenen in den letzten Jahren wesentlich einfacher geworden ist. Klinisch präsentiert sich die Krankheit als eine Kombination aus kraniofazialen Merkmalen, Augenfehlbildungen, Haar- und Hautauffälligkeiten, Kleinwuchs, und vor allem einem besonders prägnanten Gesicht, das in der Regel zur klinischen Diagnose führt. Interessanterweise können betroffene Kinder auch Zeichen der beschleunigten Alterung aufweisen, das Hallermann-Streiff-Syndrom zählt damit zu den so genannten progeroiden Syndromen. In einem im American Journal of Medical Genetics erschienenen Übersichtsartikel fassen die Autoren des Instituts für Humangenetik Göttingen den aktuellen Wissensstand zur klinischen Manifestation des Hallermann-Streiff-Syndroms zusammen und erörtern die bisher vorhandenen Hinweise auf mögliche molekulare Mechanismen. Darüber hinaus geben sie einen Ausblick, mit welchen neuen Strategien sich die genetische Basis der Erkrankung in nächster Zukunft vielleicht doch ermitteln lässt.

Hallermann-Streiff syndrome: A missing molecular link for a highly recognizable syndrome
Schmidt J, Wollnik B
Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018 Dec;178(4):398-406. doi: 10.1002/ajmg.c.31668. Review.

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Altern im Zeitraffer: Biallelische POLR3A-Mutationen verursachen neonatales Progerie-Syndrom

Unter maßgeblicher Beteiligung von Forschern des Instituts für Humangenetik Göttingen konnte eine internationale Kollaboration spezifische Mutationen des POLR3A-Gens als Ursache für das Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom ermitteln. Dabei handelt es sich um ein ganz besonderes Syndrom, da es mit Zeichen einer beschleunigten Alterung einhergeht – eine so genannte progeroide Erkrankung. Bereits mit der Geburt zeigen die betroffenen Kinder charakteristische Symptome wie Wachstumsverzögerung, schütteres Haar, Fettverteilungsstörungen und auffällige Gesichtszüge. Sie wirken damit wie vorzeitig gealtert.

Das vom POLR3A-Gen kodierte Protein bildet die größte Komponente des RNA-Polymerase-III-Komplexes. Dieses Enzym ist wesentlich an der Synthese von RNA bei der Transkription beteiligt. Insbesondere sorgt die RNA Polymerase III für die Synthese bestimmter Formen der RNA einschließlich ribosomaler RNA (rRNA) und Transfer-RNA (tRNA). In ihrer aktuellen, im Journal of Medical Genetics veröffentlichten Studie entdeckten die Wissenschaftler biallelische Mutationen des POLR3A-Gens in acht betroffenen Familien. Die Art der gefundenen, spezifischen Mutationen legen nahe, dass es zur Ausbildung des Wiedemann-Rautenstrauch-Syndroms kommt, wenn zwei Varianten des POLR3A-Gens vorliegen, von denen eine die Proteinfunktion stark beeinträchtigt (eine Splice-Site- oder Stopp-Mutation) und die andere einen geringeren Effekt besitzt (häufig eine intronische Variante).

Progeroide Syndrome sind eine klinisch sehr heterogene Gruppe seltener Erkrankungen mit einem Erscheinungsbild der vorzeitigen Alterung. Als molekulare Ursachen konnten bislang unterschiedliche genetische Defekte ermittelt werden, die sich auf grundlegende Prozesse auswirken, wie Chromatinstruktur, Genomstabilität, die Regulierung der Transkription, Reparatur von DNA-Schädigungen, den Aufbau des Zellkerns und epigenetische Mechanismen. Das Institut für Humangenetik befasst sich intensiv mit der Erforschung dieser Erkrankungsgruppe. Die Arbeiten der aktuellen Studie wurden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1002 der UMG („Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz“; Sprecher Prof. Dr. Gerd Hasenfuß) gefördert. Für betroffene Familien mit progeroiden Erkrankungen bietet das Institut für Humangenetik in Göttingen eine spezielle Sprechstunde an.

Specific combinations of biallelic POLR3A variants cause Wiedemann-Rautenstrauch syndrome
Paolacci S, Li Y, Agolini E, Bellacchio E, Arboleda-Bustos CE, Carrero D, Bertola D, Al-Gazali L, Alders M, Altmüller J, Arboleda G, Beleggia F, Bruselles A, Ciolfi A, Gillessen-Kaesbach G, Krieg T, Mohammed S, Müller C, Novelli A, Ortega J, Sandoval A, Velasco G, Yigit G, Arboleda H, Lopez-Otin C, Wollnik B*, Tartaglia M*, Hennekam RC* (*contributed equally).
J Med Genet. 2018 Oct 15; Epub ahead of print

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Neue DFG-Forschungsgruppe mit Beteiligung des Instituts für Humangenetik erforscht Chromosomeninstabilität

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) wird eine neue deutschlandweite Forschergruppe fördern, die sich mit dem Thema „Chromosomen-Instabilität: Wechselwirkungen von DNA-Replikationsstress und mitotischer Fehlfunktion“ beschäftigt. Sprecher dieser Forschergruppe ist Prof. Dr. Holger Bastians, Institut für Molekulare Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen. Zwei weitere Arbeitsgruppen der UMG sind vertreten (Prof. Dr. Matthias Dobbelstein, Institut für Molekulare Onkologie; Prof. Dr. Bernd Wollnik, Institut für Humangenetik) sowie weitere fünf universitäre Arbeitsgruppen aus Kaiserslautern, Koblenz, Mannheim/Heidelberg und Mainz.

Durch Chromosomeninstabilität kann es zu strukturellen und zahlenmäßigen Abweichungen des Chromosomensatzes kommen. Replikationsstress, also Störungen bei der Verdoppelung der DNA, und Fehler bei der Mitose sind Faktoren, die für eine Instabilität des Erbguts sorgen und bei verschiedenen Erkrankungen und bei Alterungsprozessen eine Rolle spielen. Die neu geschaffene Forschungsgruppe untersucht, welche Mechanismen diesen Prozessen zu Grunde liegen und wie diese miteinander verknüpft sind.

Das Institut für Humangenetik ist in der neuen Forschungsgruppe mit zwei Projekten vertreten. Zum einen wird die Arbeitsgruppe von Prof. Bernd Wollnik untersuchen, wie sich Mutationen in bestimmten Genen auswirken, deren Produkte im so genannten BTR-Komplex agieren, einem Proteinkomplex, der maßgebliche Funktionen in der DNA-Replikation und Mitose erfüllt. Die Göttinger Humangenetiker hatten unlängst Veränderungen in diesen Genen als ursächliche Mutationen bei Patienten mit einem dem Bloom-Syndrom ähnlichen Krankheitsbild identifiziert, das unter anderem mit einer Mikrozephalie assoziiert ist. Durch umfangreiche Experimente an unterschiedlichen Zellsystemen wollen sie nun herausfinden, wie sich diese Veränderungen im Hinblick auf genomische Instabilität, mitotische Vorgänge, Replikationsstress und DNA-Reparaturmechanismen auswirken und die Neurogenese beeinflussen.

Darüber hinaus wird das Institut für Humangenetik in einem zentralen Serviceprojekt allen Partnern und Teilprojekten des Konsortiums Zugang zu den neuesten Sequenzierungsmethoden und innovativen Analysestrategien auf der Basis des Next-Generation-Sequencing (NGS) bieten.

 

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