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Genomeditierung mittels CRISPR: Ansatz zur künftigen Behandlung von Herzerkrankungen

Hanses et al., Circulation 2020

Grafische Zusammenfassung unserer Studie zu Genomeditierung mittels CRISPR


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Sonderforschungsbereich 1002 zum dritten Mal verlängert: Teilprojekt der Humangenetik erforscht neue Mechanismen der genomischen Instabilität bei Herzschwäche

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert den an der Universitätsmedizin Göttingen angesiedelten Sonderforschungsbereich 1002 „Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz“ (Sprecher Prof. Dr. med. Gerd Hasenfuß, Direktor der Klinik für Kardiologie und Pneumologie) ab dem 01.07.2020 für weitere vier Jahre mit 14,6 Mio. Euro. Mit dem Ziel, neue Verfahren zur Diagnostik, Prävention und Behandlung der Herzinsuffizienz zu entwickeln, untersuchen WissenschaftlerInnen, wie die unterschiedlichen Zellen des Herzens und kleinste zelluläre Funktionseinheiten der Herzzellen kommunizieren und interagieren.

Erneut mit einem Teilprojekt vertreten ist dabei auch das Institut für Humangenetik der UMG. Aufbauend auf den spannenden Ergebnissen der letzten Förderperiode werden die ForscherInnen unter der Leitung von Professor Bernd Wollnik neue Mechanismen der genomischen Instabilität bei Herzschwäche erforschen.

Das menschliche Genom ist ständig einer Vielzahl von exogenen und endogenen Faktoren ausgesetzt, die die DNA schädigen können. Um seine Unversehrtheit zu bewahren, hat unser Organismus spezifische Mechanismen entwickelt, mit denen DNA-Schäden repariert oder, wenn dies nicht gelingt, betroffene Zellen „stillgelegt“ werden. Eine Störung dieser Mechanismen kann zur genomischen Instabilität und in der Folge z.B. zur Entwicklung altersassoziierter Erkrankungen wie Herzerkrankungen führen.

Im Rahmen des Teilprojektes im SFB1002 will das Team um Bernd Wollnik künftig zum einen weitere Gene identifizieren, die mit erblichen Herzerkrankungen assoziiert sind, und entschlüsseln, wie sich Veränderungen in diesen Genen auf zellulärer Ebene auswirken und welche Mechanismen an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Zum anderen untersuchen sie einzelne Herzmuskelzellen von Patienten und nutzen verschiedene neuartige Anwendungskonzepte der Hochdurchsatzsequenzierung um herauszufinden, welche Gene und Genveränderungen für die Entwicklung einer Herzschwäche eine Rolle spielen, wie diese zur genomischen Instabilität beitragen und inwieweit das Auftreten spezifischer Genveränderungen zu bestimmten Ausprägungsformen der Herzschwäche führt.

 

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Neues Krankheitsgen für erbliche Herzerkrankung liefert Hinweis auf bislang unbekannten molekularen Entstehungsmechanismus

Auf die Spur des neuen Krankheitsgens RPL3L gelangten Wissenschaftler des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) als sie versuchten, die Ursache für die Herzerkrankung bei zwei Kindern einer an der Medizinischen Hochschule Hannover betreuten Familie herauszufinden. Beide Kinder litten an einer sehr schweren Form der so genannten dilatativen Kardiomyopathie und verstarben jeweils wenige Tage nach der Geburt an Herzversagen.

Mittels der molekulargenetischen Methode der Exomsequenzierung analysierten die Forscher die DNA der beiden Patienten und ihrer Eltern. Bei der computergestützen Aufbereitung der gewonnenen Daten entdeckten sie dann, dass beide Kinder jeweils zwei von ihren Eltern vererbte Veränderungen im RPL3L-Gen trugen. Die eine Variante stammte vom Vater, die andere von der Mutter. Zusammen sorgen die Genveränderungen dafür, dass das gebildete RPL3L-Protein nicht voll funktionsfähig ist. Über die Forschungsplattform „GeneMatcher“ stellten die Wissenschaftler dann Kontakt zu Kollegen in Spanien und den USA her, die ebenfalls Patienten mit demselben Krankheitsbild und Veränderungen auf beiden Kopien des RPL3L-Gens untersuchten.

Die so genannte dilatative Kardiomyopathie ist eine krankhafte Erweiterung des Herzmuskels, die dazu führt, dass die Pumpfunktion des Herzens verringert ist. Sie gehört zu den häufigen Herzerkrankungen. Meist tritt sie in vereinzelten Fällen auf, doch bei 20 bis 30 % der Betroffenen liegt eine familiäre Häufung vor. Verschiedene Gene konnten bislang mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden, aber dennoch bleibt bei der Mehrheit der familiären Fälle die genetische Ursache unklar. Durch ihre Untersuchungen konnten die Göttinger Wissenschaftler jetzt nicht nur die genetische Ursache der Erkrankung in der betroffenen Familie klären. Sie fanden damit auch Hinweise auf einen bislang unbekannten Mechanismus, der zur Entstehung der dilatativen Kardiomyopathie führt. RPL3L ist ein in Muskel- und Herzgewebe vorkommendes ribosomales Protein, d.h. es spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung bestimmter Zellbestandteile, der Ribosomen. Über welchen Mechanismus die Beeinträchtigung der Proteinfunktion die dilatative Kardiomyopathie hervorruft, wollen die Wissenschaftler nun in weiteren funktionellen Experimenten im Detail erforschen.

Die Ergebnisse der Studie, die im Rahmen des an der UMG verankerten Sonderforschungsbereichs 1002 „Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz“ von der Deutschen Forschungsgesellschaft gefördert wurde, sind im Fachmagazin Clinical Genetics erschienen.

Bi-allelic missense disease-causing variants in RPL3L associate neonatal dilated cardiomyopathy with muscle-specific ribosome biogenesis
Ganapathi M, Argyriou L, Martínez-Azorín F, Morlot S, Yigit G, Lee TM, Auber B, von Gise A, Petrey DS, Thiele H, Cyganek L, Sabater-Molina M, Ahimaz P, Cabezas-Herrera J, Sorlí-García M, Zibat A, Siegelin MD, Burfeind P, Buchovecky CM, Hasenfuss G, Honig B, Li Y, Iglesias AD, Wollnik B.
Hum Genet. 2020 Jun 8. doi: 10.1007/s00439-020-02188-6. Online ahead of print.

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Genetische Ursache für ein unklares Krankheitsbild bei drei Kindern aufgedeckt

Göttinger WissenschaftlerInnen klären die genetische Ursache eines neu beschriebenen Krankheitsbildes mit verschiedenen Fehlbildungen und geistiger Behinderung. Ungewöhnlich ist, dass gleich drei Kinder aus der gleichen größeren Region betroffen sind. Über die Funktion des ermittelten Krankheitsgens, FBRSL1, war bislang wenig bekannt.

Eine federführend am Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen durchgeführte Studie deckte die genetische Ursache für eine neue und komplexe syndromale Erkrankung auf. Dabei untersuchten die WissenschaftlerInnen drei Kinder mit einem überlappenden Krankheitsbild, die u.a. eine schwere Entwicklungsverzögerung, Atemwegs- und Schluckprobleme, ein verzögertes Wachstum, Gelenkfehlstellungen, besondere Gesichtsmerkmale sowie weitere Fehlbildungen, etwa des Herzens, zeigten. Besonders prägnant waren bei zwei der Kinder auffällige Hautfalten, vor allem auf dem Rücken, die bei der Geburt vorhanden waren, sich dann aber im Laufe des ersten Lebensjahres zurückbildeten. Eine solche Kombination von Merkmalen war bislang noch nicht beschrieben worden. Um herauszufinden, wie diese Erkrankung verursacht wurde und so zu einer präzisen Diagnose für die betroffenen Familien zu gelangen, führten die ForscherInnen bei den Kindern eine Exomsequenzierung durch, bei der sie alle DNA-Abschnitte analysierten, die Informationen für den Bau von Proteinen enthalten. Mit Hilfe dieser modernen genetischen Analysemethode gelang es ihnen, eine gemeinsame genetische Ursache zu finden, denn alle drei Kinder trugen eine Veränderung im Gen FBRSL1, einem bisher wenig charakterisierten Gen.

„Wenn wir nach der ursächlichen genetischen Veränderung für eine unklare Erkrankung suchen, tun wir dies in der Regel ausgehend von einem einzelnen Patienten und seinen Eltern. Liefern unsere genetischen Analysen Anhaltspunkte für ein Kandidatengen, sind wir darauf angewiesen, weitere Patienten zu finden. Bei sehr seltenen Erkrankungen existieren häufig aber nur wenige Betroffene weltweit. Dass wir hier gleich drei betroffene Kinder haben, die nicht miteinander verwandt sind, aber aus der gleichen größeren Region stammen, ist ungewöhnlich und lässt vermuten, dass die Erkrankung doch häufiger vorkommt“ erklärt Frau Professor Silke Pauli, die mit ihrer Forschungsgruppe maßgeblich an der Untersuchung beteiligt war, deren Ergebnisse jetzt im Fachjournal Human Genetics erschienen sind.

Im nächsten Schritt untersuchten die Göttinger ForscherInnen in Kooperation mit Frau Professor Annette Borchers und ihrem Team an der Universität Marburg in verschiedenen Zell- und Tierexperimenten, wie sich die bei den Kindern gefundenen Genveränderungen auf zellulärer und molekularer Ebene auswirken. Die Untersuchungen lassen vermuten, dass eine Beeinträchtigung der Proteinfunktion zu Entwicklungsstörungen führt. In einem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Projekt arbeitet die Arbeitsgruppe von Frau Prof. Silke Pauli nun daran, genauere Einblicke in die Rolle von FBRSL1 an der Entstehung der Erkrankung zu gewinnen.

De novo mutations in FBRSL1 cause a novel recognizable malformation and intellectual disability syndrome. Ufartes R, Berger H, Till K, Salinas G, Sturm M, Altmüller J, Nürnberg P, Thiele H, Funke R, Apeshiotis N, Langen H, Wollnik B, Borchers A, Pauli S. Hum Genet. 2020 May 18. doi: 10.1007/s00439-020-02175-x. Online ahead of print.

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Uwe Kornak neuer Professor für Medizinische Genetik am Institut für Humangenetik Göttingen

Prof. Dr. rer. nat. Uwe Kornak hat seit dem 1. März 2020 die W2-Professur für Medizinische Genetik am Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen inne. Er übernimmt damit die Leitung der genetischen Beratungsstelle des Instituts für Humangenetik sowie ab Sommer auch die Leitung des Medizinischen Versorgungszentrums Bereich Humangenetik der UMG. Der 51-jährige Facharzt für Humangenetik wechselte vom Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité in Berlin nach Göttingen.

„Dass wir Uwe Kornak für uns gewinnen konnten ist ein großes Glück für das Institut und ich bin auch persönlich unglaublich froh darüber. Wir haben mit ihm einen exzellenten Kliniker, einen leidenschaftlichen Wissenschaftler und einen feinen Menschen nach Göttingen geholt“, erklärt Prof. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik. „Gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe ergänzt und erweitert er unsere Expertise in der Erforschung der molekularen Mechanismen seltener Erkrankungen und der Identifizierung der Ursachen von genomischer Instabilität bei angeborenen Erkrankungen und Alterungsvorgängen.“

Von seltenen Skeletterkrankungen zu Mechanismen der Alterung

Wissenschaftlich befassen sich Professor Kornak und seine Arbeitsgruppe vor allem mit seltenen Skeletterkrankungen mit veränderter Knochenmineraldichte, z.B. der Osteopetrose. „Vor allem bei atypischen und milden Verläufen finden sich seltene Skeletterkrankungen immer wieder unter der Diagnose einer häufigen Erkrankung (Arthrose, Osteoporose, rheumatische Arthritis) wieder, wenn es nicht gelingt, sie korrekt einzuordnen. Eine systematische molekulargenetische Charakterisierung, von der Genpanel- über die Exom- bis zur Genomsequenzierung, ist hier entscheidend für die Stellung einer präzisen Diagnose. Mit unserer Forschung zur frühmanifesten Osteoporose und der Mitarbeit am interdisziplinären National Bone Board möchte ich dazu beitragen, dass molekulargenetische Informationen zunehmend als Grundlage für eine individualisierte Therapieplanung genutzt werden“, so Professor Kornak. Für schwerwiegende Erkrankungen wie die autosomal-rezessive Osteopetrose kann dies bis zur somatischen Gentherapie gehen, an der die Gruppe ebenfalls in einem BMBF-geförderten Projekt forscht.

Ein weiterer Schwerpunkt der AG Kornak sind Skelett- und Bindegewebserkrankungen, die bereits vorzeitig mit alterungsähnlichen Veränderungen in Geweben einhergehen, so genannte progeroide Erkrankungen. Professor Kornak: „Diese Erkrankungen sind für uns wichtige Modelle, anhand derer wir auch untersuchen können, welche genetischen Faktoren und physiologischen Signalwege den Alterungsprozess ganz allgemein beeinflussen.

Zur Person

Uwe Kornak wurde 1969 in Hilden geboren und hat zwei Kinder. Er studierte Humanmedizin und Biochemie an der Freien Universität Berlin und in Hamburg und promovierte am Zentrum für Molekulare Neurobiologie Hamburg (ZMNH) bei Thomas J. Jentsch. Er war seit 2011 W2-Professor und Arbeitsgruppenleiter am BIH Centrum für Regenerative Therapien (BCRT) und seit 2018 stellvertretender Leiter des Instituts für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité und des Bereichs Humangenetik bei der Labor Berlin GmbH.

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