Aktuelles

Biallelische Varianten im WARS1-Gen als Ursache für neurologische Entwicklungsstörung identifiziert

WARS1 ist eines von zahlreichen wichtigen Enzymen, die der Körper benötigt, um Proteine herzustellen. Varianten im WARS1-Gen sind selten, und im Zusammenhang mit einer klinisch heterogenen autosomal-rezessiven Erkrankung wurde WARS1 bislang nur einmal beschrieben. In einer internationalen Studie, an der PD Dr. Barbara Vona, Wissenschaftlerin am Institut für Humangenetik und am Institut für Auditorische Neurowissenschaften der Universitätsmedizin Göttingen, federführend mitgewirkt hat, konnten nun in zwei Familien homozygote WARS1-Varianten identifiziert werden. Die Patient*innen wiesen eine unterschiedlich stark ausgeprägte geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerung auf. Außerdem beobachteten die Wissenschaftler*innen noch andere variable klinische Merkmale, z.B. eine Hörstörung. In weiteren Untersuchungen erforschten sie die funktionellen Auswirkungen von WARS1-Varianten z.B. im Zebrafischmodell und stellten dabei u.a. fest, dass ein bestimmter Teil des Gens insbesondere für das Gehör wichtig sein könnte. Die genaue Biologie und Funktion von WARS1 ist damit zwar noch nicht endgültig entschlüsselt, doch die im Fachjournal Human Mutation publizierte Studie liefert weitere genetische Belege für die Rolle von WARS1 in der Entstehung einer autosomal-rezessiven neurologischen Entwicklungsstörung.

Biallelic variants in WARS1 cause a highly variable neurodevelopmental syndrome and implicate a critical exon for normal auditory function
Lin SJ, Vona B, Porter HM, Izadi M, Huang K, Lacassie Y, Rosenfeld JA, Khan S, Petree C, Ali TA, Muhammad N, Khan SA, Muhammad N, Liu P, Haymon ML, Rüschendorf F, Kong IK, Schnapp L, Shur N, Chorich L, Layman L, Haaf T, Pourkarimi E, Kim HG, Varshney GK.
Hum Mutat. 2022 Jul 11. doi: 10.1002/humu.24435. Epub ahead of print.

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Neu identifizierte biallelische Varianten in tRNA-Synthetasen lassen assoziiertes Krankheitsspektrum erkennen

Schaubild Bögershausen et al, Human Mutat 2022

WARS1 and SARS1: two tRNA synthetases implicated in autosomal recessive microcephaly.
Bögershausen N, Krawczyk HE, Jamra RA, Lin SJ, Yigit G, Hüning I, Polo AM, Vona B, Huang K, Schmidt J, Altmüller J, Luppe J, Platzer K, Dörgeloh BB, Busche A, Biskup S, Mendes MI, Smith DEC, Salomons GS, Zibat A, Bültmann E, Nürnberg P, Spielmann M, Lemke JR, Li Y, Zenker M, Varshney GK, Hillen HS, Kratz CP, Wollnik B.
Hum Mutat. 2022 Jul 5. doi: 10.1002/humu.24430. Epub ahead of print.

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Molekulare Diagnose des sehr seltenen Proteus-Syndroms erweitert Krankheitsbild

Am Institut für Humangenetik der UMG konnte bei einer jungen Patientin der klinische Verdacht auf ein Proteus-Syndrom gestellt und mittels molekulargenetischer Analysen bestätigt werden. Die Patientin zeigte eine zunehmende Vorwölbung des Stirnbeinknochens aufgrund eines intraossären Lipoms (eines gutartigen Tumors des Fettgewebes) und wies zusätzlich eine leichte Entwicklungsverzögerung, eine einseitige Hörstörung, Schielen und ein Dermoid am Auge auf. Die DNA-Untersuchung an einer aus dem Lipom gewonnenen Gewebeprobe ergab, dass die Patientin eine spezifische, heterozygote Veränderung des AKT1-Gens trägt, die bereits als Ursache für das Proteus-Syndrom bekannt ist. Dabei handelt es sich um eine Mosaikvariante – das heißt, sie ist als spontane Neumutation erst nach der Befruchtung während der Entwicklung entstanden und somit nicht in allen Körperzellen vorhanden. Solche Mosaikvarianten lassen sich im Rahmen der molekularen Diagnostik schwerer finden. Der klinische Verdacht auf ein zugrundeliegendes Mosaik sowie die Wahl des geeigneten Untersuchungsmaterials sind zur Aufklärung solcher Fälle besonders wichtig, da der Nachweis anhand einer Blutprobe meist nicht gelingt.

Das Proteus-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die nur in Mosaikform vorkommt. Es zeigt ein sehr vielfältiges klinisches Erscheinungsbild, das davon abhängt, welche Zellen und Gewebe betroffen sind. Charakteristisch sind ein übermäßiges und asymmetrisches Wachstum einzelner Körperregionen sowie bestimmte Hautveränderungen. Wie die Wissenschaftler*innen im Fachjournal Clinical Genetics berichten, handelt es sich bei ihrer Patientin um den ersten Fall eines molekular gesicherten Proteus-Syndroms mit einem fortschreitenden intraossären Lipom des Stirnbeins ohne weitere spezifische Merkmale – insbesondere ohne wegweisende Hautauffälligkeiten. Die molekulare Diagnose könnte für die Patientin nun auch im Hinblick auf neue Therapieoptionen relevant sein, da es AKT1-hemmende Wirkstoffe gibt, die im Rahmen klinischer Studien bereits eingesetzt werden.

Schmidt J, Bremmer F, Brockmann K, Kaulfuß S, Wollnik B. Progressive frontal intraosseous lipoma: Detection of the mosaic AKT1 variant discloses Proteus syndrome. Clin Genet. 2022 Jun 7. doi: 10.1111/cge.14174. Epub ahead of print.

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Erstmals Verknüpfung zwischen BLM-Funktionsverlust und Überexpression von Genen der Condensin-Komplexe festgestellt

Aktuelles BLM Visual

Single-cell transcription profiles in Bloom syndrome patients link BLM deficiency with altered condensin complex expression signatures
Gönenc II, Wolff A, Schmidt J, Zibat A, Müller C, Cyganek L, Argyriou L, Räschle M, Yigit G, Wollnik B
Hum Mol Genet. 2022 Jan 31:ddab373. doi: 10.1093/hmg/ddab373. Epub ahead of print.

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Zellmodelle und therapeutische Perspektiven für die hypertrophe Kardiomyopathie

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) stellt eine der häufigsten erblichen Herzerkrankungen dar. Durch eine Verdickung des Herzmuskels kann es dabei zur Beeinträchtigung der Leistung des Herzens kommen. Als genetische Ursachen der HCM sind bereits mehrere hundert Varianten in über 20 Genen beschrieben. Im Zuge der modernen molekulargenetischen Diagnostik liefern Analysen mittels Hochdurchsatzsequenzierung zunehmend bislang unbekannte Varianten als mögliche weitere genetische Faktoren der Erkrankung. Diese Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität zu beurteilen ist oft schwierig. Ein in der Fachzeitschrift Medizinische Genetik publizierter Übersichtsartikel beschreibt, welche Bedeutung neue auf Zell- und Gewebemodellen basierende Ansätze für die Identifizierung HCM-verursachender Genvarianten und für die weitere Erforschung von Herzmuskelzellen haben. Die Autoren zeigen außerdem auf, welches Potenzial diese Modelle, auch im Verbund mit der Genomeditierung, für die Entwicklung künftiger neuartiger Behandlungsstrategien besitzen.

Cellular models and therapeutic perspectives in hypertrophic cardiomyopathy
Yigit G, Wollnik B.
Medizinische Genetik. 2021;33(3): 235-243.

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