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Zelluläre Seneszenz wirkt günstig auf zellmechanische Faktoren in der Regeneration von Geweben

Neue Erkenntnisse, wie seneszente Zellen nicht nur über die Ausschüttung von Botenstoffen, sondern auch durch zellmechanische Effekte eine Rolle in Wundheilungsprozessen spielen, liefert eine neue, an der Berliner Charité durchgeführte und im Fachjournal Aging Cell publizierte Studie. Unter Federführung von Uwe Kornak, Professor am Institut für Humangenetik Göttingen, und Ansgar Petersen, Professor am Julius-Wolff-Institut der Charité-Universitätsmedizin Berlin, fanden die Wissenschaftler*innen erstmals heraus, dass zelluläre Seneszenz auf zellmechanische Eigenschaften und die Bildung und Zusammensetzung von extrazellulärer Matrix (ECM) einwirkt und so die Gewebebildung günstig beeinflusst.

Seneszenz ist ein mehrstufiger Prozess, bei dem Zellen von einem temporären Stopp im Zellzyklus als Reaktion auf verschiedene Stressfaktoren und Schädigungen in einen irreversiblen Zustand übergehen, in dem sie sich nicht mehr teilen können. Solche seneszenten Zellen sterben nicht ab, sondern bleiben stoffwechselaktiv und schütten eine charakteristische Kombination von Proteinen und Botenstoffen aus, die auf die Umgebung der Zelle, die extrazelluläre Matrix, und benachbarte Zellen einwirken. Die Anhäufung von seneszenten Zellen trägt zum Prozess der Alterung und der Entstehung altersassoziierter Erkrankungen bei und wird aus diesem Blickwinkel auch am Institut für Humangenetik intensiv erforscht. Es gibt jedoch auch einen positiven Aspekt der zellulären Seneszenz: Das kurzzeitige Auftreten von seneszenten Zellen ist nützlich für die Heilung und Vernarbung von Wunden. Bislang war jedoch nicht bekannt, dass die Seneszenz über die Ausschüttung von Signalstoffen hinaus eine direkte Rolle während der Gewebebildung spielt.

Die Forschenden nutzten ein spezielles In-vitro-Wundheilungsmodell mit kultivierten Fibroblasten, in denen sie auf zwei unterschiedlichen Wegen (über DNA-Schädigungen bzw. mittels Überexprimierung von Zellzyklus-Hemmproteinen) zelluläre Seneszenz auslösten. Dann erforschten sie die jeweiligen Auswirkungen im Hinblick auf die Migration, Morphologie und Adhäsion von Zellen. Dabei stellten sie u.a. fest, dass die zelluläre Seneszenz für eine Veränderung der Größe und Zusammensetzung von Fokaladhäsionen sorgte. Diese Multiproteinstrukturen verankern die Zelle an der extrazellulären Matrix und sind zuständig für die zelluläre Kraftübertragung. In allen seneszenten Zellen konnten außerdem größere Einzelzellkräfte gemessen werden. Im Gegensatz zur Seneszenz durch Zellzyklus-Hemmproteine wirkten bei der durch DNA-Schädigung induzierten Seneszenz jedoch degenerative Veränderungen der ECM der Kontraktion in 3D-Kulturen entgegen. Je nach der Form der Seneszenz, ließen sich also unterschiedliche, auch gegenläufige Effekte auf Gewebebildung, -kontraktion und -spannung beobachten. Neben den mechanischen Einflüssen zeigten sich auch unterschiedliche Expressionsprofile für Gene, die für ECM-relevante Proteine wie Kollagene, Lysyloxidasen und Matrixmetalloproteinasen kodieren.

Kontakt: Prof. Dr. med. Uwe Kornak, uwe.kornak@med.uni-goettingen.de

Ozen A, Brauer E, Lange T, Keller D, Görlitz S, Cho S, Keye J, Gossen M, Petersen A, Kornak U. Dissecting the influence of cellular senescence on cell mechanics and extracellular matrix formation in vitro. Aging Cell. 2022 Dec 13:e13744. doi: 10.1111/acel.13744. Epub ahead of print.

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Erstmals pathogene Mosaik-Variante des STAG2-Gens identifiziert: Neue Einblicke in eine assoziierte seltene Erkrankung

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Somatic mosaicism in STAG2-associated cohesinopathies: Expansion of the genotypic and phenotypic spectrum
Schmidt J, Dreha-Kulaczewski S, Zafeiriou M-P, Schreiber M-K, Wilken B, Funke R, Neuhofer CM, Altmüller J, Thiele H, Nürnberg P, Biskup S, Li Y, Zimmermann WH, Kaulfuß S, Yigit G and Wollnik B.
Front. Cell Dev. Biol.. 2022 10:1025332. doi: 10.3389/fcell.2022.1025332.

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Biallelische Varianten im WARS1-Gen als Ursache für neurologische Entwicklungsstörung identifiziert

WARS1 ist eines von zahlreichen wichtigen Enzymen, die der Körper benötigt, um Proteine herzustellen. Varianten im WARS1-Gen sind selten, und im Zusammenhang mit einer klinisch heterogenen autosomal-rezessiven Erkrankung wurde WARS1 bislang nur einmal beschrieben. In einer internationalen Studie, an der PD Dr. Barbara Vona, Wissenschaftlerin am Institut für Humangenetik und am Institut für Auditorische Neurowissenschaften der Universitätsmedizin Göttingen, federführend mitgewirkt hat, konnten nun in zwei Familien homozygote WARS1-Varianten identifiziert werden. Die Patient*innen wiesen eine unterschiedlich stark ausgeprägte geistige Behinderung und Entwicklungsverzögerung auf. Außerdem beobachteten die Wissenschaftler*innen noch andere variable klinische Merkmale, z.B. eine Hörstörung. In weiteren Untersuchungen erforschten sie die funktionellen Auswirkungen von WARS1-Varianten z.B. im Zebrafischmodell und stellten dabei u.a. fest, dass ein bestimmter Teil des Gens insbesondere für das Gehör wichtig sein könnte. Die genaue Biologie und Funktion von WARS1 ist damit zwar noch nicht endgültig entschlüsselt, doch die im Fachjournal Human Mutation publizierte Studie liefert weitere genetische Belege für die Rolle von WARS1 in der Entstehung einer autosomal-rezessiven neurologischen Entwicklungsstörung.

Biallelic variants in WARS1 cause a highly variable neurodevelopmental syndrome and implicate a critical exon for normal auditory function
Lin SJ, Vona B, Porter HM, Izadi M, Huang K, Lacassie Y, Rosenfeld JA, Khan S, Petree C, Ali TA, Muhammad N, Khan SA, Muhammad N, Liu P, Haymon ML, Rüschendorf F, Kong IK, Schnapp L, Shur N, Chorich L, Layman L, Haaf T, Pourkarimi E, Kim HG, Varshney GK.
Hum Mutat. 2022 Jul 11. doi: 10.1002/humu.24435. Epub ahead of print.

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Neu identifizierte biallelische Varianten in tRNA-Synthetasen lassen assoziiertes Krankheitsspektrum erkennen

Schaubild Bögershausen et al, Human Mutat 2022

WARS1 and SARS1: two tRNA synthetases implicated in autosomal recessive microcephaly.
Bögershausen N, Krawczyk HE, Jamra RA, Lin SJ, Yigit G, Hüning I, Polo AM, Vona B, Huang K, Schmidt J, Altmüller J, Luppe J, Platzer K, Dörgeloh BB, Busche A, Biskup S, Mendes MI, Smith DEC, Salomons GS, Zibat A, Bültmann E, Nürnberg P, Spielmann M, Lemke JR, Li Y, Zenker M, Varshney GK, Hillen HS, Kratz CP, Wollnik B.
Hum Mutat. 2022 Jul 5. doi: 10.1002/humu.24430. Epub ahead of print.

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