Aktuelles

„From fish embryos to human patients – lymphangiogenesis in fish, mice and man“, Vortrag am 26.11.2019

Im Rahmen unserer Vortragsreihe Seminar Series on Modern Human Genetics hält Herr Prof. Dr. Stefan Schulte-Merker, Institute for Cardiovascular Organogenesis and Regeneration, University of Münster, einen Vortrag zum Thema „From fish embryos to human patients – lymphangiogenesis in fish, mice and man”.

Zeit: 17.15 Uhr; Ort: Hörsaal 223, II. Obergeschoss des Gebäudes Heinrich-Düker-Weg 12.

Wir freuen uns auf einen spannenden Vortrag und laden Sie herzlich ein!

Details ...

Glasknochenkrankheit: Neu entschlüsseltes Gen liefert Hinweis auf möglichen Behandlungsansatz für PatientInnen

Extrem brüchige Knochen sorgen dafür, dass besonders Kinder, aber auch Erwachsene mit der auch als „Glasknochenkrankheit“ bezeichneten genetischen Erkrankung Osteogenesis imperfecta (OI) sehr leicht Frakturen erleiden, oft sogar ohne erkennbare Ursache. Die Erkrankung kann unterschiedlich schwer ausgeprägt sein und bei manchen Formen können auch weitere klinische Merkmale wie Kleinwuchs, Schwerhörigkeit, Skelettdeformationen, überdehnbare Gelenke, Kurzsichtigkeit u.a. hinzutreten. Es handelt sich um eine seltene Erkrankung, die 4 bis 7 von 100.000 Menschen betrifft. Man kennt zwar bereits verschiedene Gene, in denen Veränderungen zu einer gestörten Knochenbildung und zur Entstehung von OI führen können, dennoch bleibt bei einigen PatientInnen der ursächliche Gendefekt bislang ungeklärt.

Unter Federführung der Arbeitsgruppe um Prof. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen, entdeckten WissenschaftlerInnen aus Deutschland, Brasilien, Portugal, England und der Schweiz nun ein neues Gen, das an der Entstehung der OI beteiligt ist. Bei fünf PatientInnen mit fortschreitenden Verformungen des Skeletts und bereits im Mutterleib oder vor dem zweiten Lebensjahr aufgetretenen multiplen Knochenbrüchen fanden sie Mutationen in einem neuen Gen: MESD. „Wir führten bei allen PatientInnen eine Exomsequenzierung durch, d.h. wir analysierten gleichzeitig alle kodierenden Bereiche aller 19.000 Gene der menschlichen Erbinformation. Zuvor hatten wir ausgeschlossen, dass Veränderungen in einem der bereits bekannten OI-Gene in Frage kamen. Dies war nicht der Fall, aber stattdessen trugen alle betroffenen Kinder jeweils eine Mutation in beiden Kopien des MESD-Gens. MESD wurde bislang noch mit keiner Erkrankung beim Menschen in Verbindung gebracht, aber wir wussten, dass es für den WNT-Signalweg wichtig ist. Damit hatten wir einen sehr viel versprechenden Kandidaten“, erläutert Bernd Wollnik.

Dieser Signalweg ist ein Zusammenspiel aus verschiedenen Molekülen, die u.a. die Embryonalentwicklung, die Zelldifferenzierung und die Zellteilung regulieren. Das vom MESD-Gen kodierte Protein agiert dabei nicht direkt im WNT-Signalweg, sondern es sorgt indirekt über bestimmte Domänen in seiner Struktur als so genanntes Chaperon dafür, dass spezifische WNT-Rezeptormoleküle, LRP5 und LRP6, die für ihre korrekte Funktion erforderliche Proteinfaltung einnehmen und in der Zelle vom Endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran gelangen.

In Experimenten mit unterschiedlichen Zellmodellen untersuchten die ForscherInnen dann, wie sich die gefundenen Mutationen auf Zellebene auswirken. Dabei zeigte sich, dass diese aufgrund ihrer spezifischen Lage innerhalb des Proteins zwar die Funktion von MESD herabsetzen, sie aber nicht komplett ausschalten. Dass der WNT-Signalweg eine Rolle für Knochenwachstum und -stärke spielt, war bereits belegt. Auch die Arbeitsgruppe um Bernd Wollnik hatte schon vor einigen Jahren nachgewiesen, dass mit WNT1 ein Baustein dieses Signalwegs für die Knochenbildung und die Funktion von Knochenzellen relevant ist.

Eine Heilung der OI ist bislang nicht möglich. Ihre Behandlung stützt sich auf die operative Behandlung, Physiotherapie und die medikamentöse Gabe von Bisphosphonaten. Bei den PatientInnen der aktuellen Studie zeigte ein Behandlungsversuch mit Bisphosphonaten jedoch keinen Erfolg. Für Bernd Wollnik eröffnen sich durch die Studienergebnisse auch im Hinblick auf die Behandlung neue Perspektiven: „Unsere Zellexperimente liefern uns einen Hinweis auf einen möglichen neuen Behandlungsansatz: Wirkstoffe, die den WNT-Signalweg aktivieren, könnten sich demnach eventuell als Therapie für bestimmte PatientInnen eignen.“ Ein derartiges Medikament existiert heute bereits und wird bei PatientInnen mit altersassoziierter Osteoporose eingesetzt, um die Knochenbildung und -masse zu steigern.

Die Arbeitsgruppe um Bernd Wollnik am Institut für Humangenetik in Göttingen arbeitet intensiv an der Entschlüsselung ursächlicher Genveränderungen und molekularer Grundlagen von seltenen Erkrankungen. Ihre Forschungsschwerpunkte sind dabei insbesondere Erkrankungen mit frühzeitig einsetzenden Alterungsprozessen (Progerien), Mikrozephalien sowie die biologischen Prozesse, die zur Instabilität des Genoms führen.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie wurden im renommierten Fachjournal American Journal of Human Genetics veröffentlicht.

Autosomal Recessive Mutations in MESD Cause Osteogenesis Imperfecta.
Moosa S, Yamamoto GL, Garbes L, Keupp K, Beleza-Meireles A, Moreno CA, Valadares ER, de Sousa SB, Maia S, Saraiva J, Honjo RS, Kim CA, Cabral de Menezes H, Lausch E, Lorini PV, Lamounier A Jr, Carniero TCB, Giunta C, Rohrbach M, Janner M, Semler O, Beleggia F, Li Y, Yigit G, Reintjes N, Altmüller J, Nürnberg P, Cavalcanti DP, Zabel B, Warman ML, Bertola DR, Wollnik B, Netzer C.
Am J Hum Genet. 2019 Sep 20. pii: S0002-9297(19)30312-X. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.08.008. [Epub ahead of print]

 

 

Details ...

NIG: Moderne und Integrative Genomik ist das Schlüsselelement für innovative Forschung und erfolgreiche personalisierte Medizin

Genomik, Epigenomik & Transkriptomik sind unverzichtbare Bestandteile der modernen biomedizinischen Forschung auf dem Weg zur personalisierten Medizin. Next-Generation Sequencing, die Technologie, mit der sich Millionen von DNA- oder RNA-Moleküle simultan analysieren lassen, stellt dabei ein leistungsstarkes Werkzeug dar und eröffnet neue Forschungshorizonte.

Mit der NIG (NGS-Serviceeinrichtung für Integrative Genomik) hat die Universitätsmedizin Göttingen (UMG) einen international renommierten Serviceanbieter, der Forschungsgruppen ein breites Portfolio an neuesten Technologien und Methoden bereit stellt und NutzerInnen die flexible und kosteneffiziente Anwendung von NGS-Applikationen für moderne Forschungsansätze ermöglicht. „Die NIG verfügt über die langjährige Expertise, erstklassige technische Ausstattung und durchdachte Infrastruktur, die erforderlich ist, um Forschungsprojekte erfolgreich zu realisieren. Wir bieten unseren NutzerInnen einen umfassenden Service aus Konzepterstellung und Methodenauswahl sowie anschließender Durchführung unterschiedlichster und neuester NGS-basierter Untersuchungen. Darüber hinaus unterstützen wir sie bei Bedarf zusätzlich mit einem umfangreichen statistischen und bioinformatischen Support von der Konzeption des Projektdesigns bis hin zur Analyse der experimentellen Daten“, so Dr. Gabriela Salinas, die Leiterin der NIG. Für Prof. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik, an dem die Serviceeinrichtung fachlich verankert ist, stellt die NIG ein Schlüsselelement und einen Motor im Forschungsgefüge der UMG dar: „Sie generiert qualitativ hochwertige NGS-Daten, die Forscher mittels durchdachter Algorithmen und bioinformatischen Pipelines analysieren und interpretieren und anhand derer sie Rückschlüsse auf die in spezifischen biologischen Systemen, Signalwegen und Organen ablaufenden Vorgänge ziehen können. Diese Methoden und Erkenntnisse sind zukünftig entscheidend für eine erfolgreiche personalisierte Medizin.“

Details ...

Einblicke in die molekularen Mechanismen des SPPRS-Syndroms

Eine Studie mit Beteiligung des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) verschafft erstmals Einblicke in die molekularen Mechanismen, die zum so genannten SPPRS-Syndrom, einer seltenen neurologischen Entwicklungsstörung, führen. Mittels Exomsequenzierung haben die Göttinger Wissenschaftler und internationalen Kooperationspartner bei drei Patienten zwei bislang unbekannte homozygote Mutationen im HACE1-Gen entdeckt, die zu einem Verlust des kodierten Proteins führen. Mutationen dieses Gens waren zwar bereits früher als Ursache für das Syndrom identifiziert worden, jedoch blieb unklar, wie solche Veränderungen zur Entstehung der Erkrankung führen. Die in der aktuellen Studie durchgeführte Kombination aus genetischen Studien und eingehenden funktionellen Untersuchungen mit Patientenzellen und im Tiermodell liefert dazu nun erste Erkenntnisse.

Das SPPRS-Syndrom ist eine schwere, komplexe Erkrankung und äußert sich in Form von variabel ausgeprägter Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung, Epilepsie, Hypotonie und fortschreitender Spastik der Beine. Die Erkrankung beginnt bereits bei der Geburt oder im frühen Säuglingsalter und führt u.a. dazu, dass die Betroffenen später auf den Rollstuhl angewiesen sind. In der aktuellen Studie konnte das Forschungsteam feststellen, dass der Verlust des HACE1-Proteins für eine Erhöhung der Konzentration und Aktivität eines anderen Proteins, RAC1, sorgt, das wiederum eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns und bei neuronalen Funktionen spielt. Im Tiermodell zeigten sich ähnliche klinische Merkmale wie bei den Patienten und die betroffenen Mäuse wiesen eine geringere Zahl an Synapsen sowie strukturelle Auffälligkeiten des Gehirns auf. In Untersuchungen an Patientenzellen ließ sich auch eine Stimulation von Signalwegen, die über das RAC1-Protein reguliert werden, beobachten. Die ForscherInnen vermuten daher, dass der Entstehung des SPPRS-Syndroms eine vermehrte Aktivierung des RAC1-Signalwegs zu Grunde liegt, die durch den HACE1-Proteinverlust und den dadurch gestörten Abbau von RAC1 ausgelöst wird.

HACE1 deficiency leads to structural and functional neurodevelopmental defects.
Nagy V, Hollstein R, Pai T-P, Herde MK, Buphamalai P, Moeseneder P, Lenartowicz E, Kavirayani A, Korenke GC, Kozieradzki I, Nitsch R, Cicvaric A, Monje Quiroga FJ, Deardorff MA, Bedoukian EC, Li Y, Yigit G, Menche J, Perçin EF, Wollnik B, Henneberger C, Kaiser FJ, Penninger JM.
Neurol Genet. 2019 Jun;5(3):e330.

Details ...

Das Hallermann-Streiff-Syndrom: Immer noch keine molekulare Ursache für dieses sehr bekannte Syndrom gefunden

Das Hallermann-Streiff-Syndrom ist ein seltenes, aber sehr bekanntes, angeborenes Syndrom, dessen genetische Ursache bislang nicht entschlüsselt wurde – trotz intensiver Forschung und Nutzung der modernen Methoden der Hochdurchsatzsequenzierung, mit denen die Identifizierung von Krankheitsgenen in den letzten Jahren wesentlich einfacher geworden ist. Klinisch präsentiert sich die Krankheit als eine Kombination aus kraniofazialen Merkmalen, Augenfehlbildungen, Haar- und Hautauffälligkeiten, Kleinwuchs, und vor allem einem besonders prägnanten Gesicht, das in der Regel zur klinischen Diagnose führt. Interessanterweise können betroffene Kinder auch Zeichen der beschleunigten Alterung aufweisen, das Hallermann-Streiff-Syndrom zählt damit zu den so genannten progeroiden Syndromen. In einem im American Journal of Medical Genetics erschienenen Übersichtsartikel fassen die Autoren des Instituts für Humangenetik Göttingen den aktuellen Wissensstand zur klinischen Manifestation des Hallermann-Streiff-Syndroms zusammen und erörtern die bisher vorhandenen Hinweise auf mögliche molekulare Mechanismen. Darüber hinaus geben sie einen Ausblick, mit welchen neuen Strategien sich die genetische Basis der Erkrankung in nächster Zukunft vielleicht doch ermitteln lässt.

Hallermann-Streiff syndrome: A missing molecular link for a highly recognizable syndrome
Schmidt J, Wollnik B
Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2018 Dec;178(4):398-406. doi: 10.1002/ajmg.c.31668. Review.

Details ...
Contact Us

We're not around right now. But you can send us an email and we'll get back to you, asap.

Not readable? Change text. captcha txt

Start typing and press Enter to search