Forschende korrigierten mittels Genomeditierung in einem Mausmodell CHD3-Genvarianten, die beim Menschen eine seltene neurologische Entwicklungsstörung verursachen, und konnten damit Krankheitszeichen bessern. Die Wissenschaftler*innen nutzten in ihrer in Nature publizierten Studie den Base-Editing-Ansatz, ein präzises Genwerkzeug, das eine einzelne fehlerhafte DNA‑Base gezielt in die richtige Base umwandelt, ohne den DNA‑Strang zu zerschneiden.

Das von CHD3 kodierte Protein ist ein Chromatin-Remodeller und damit von zentraler Bedeutung für die Regulierung der Genexpression. Während der Neurogenese und in reifen Neuronen reguliert CHD3 Gene, die für Axonführung, Synapsenbildung und neuronale Reifung wichtig sind.

Das beim Menschen durch CHD3-Varianten verursachte seltene Snijders-Blok-Campeau-Syndrom geht u.a. einher mit Entwicklungsverzögerung, geistiger Behinderung, autismusähnlichen Verhaltensauffälligkeiten und motorischen Problemen. In der Studie wurde zunächst ein „humanisiertes“ Mausmodell mit einer häufigen dominanten Missense-Mutation (p.R1025W) im CHD3-Gen generiert. Diese Mäuse zeigten eine verringerte CHD3-Proteinmenge- und funktion und zentrale Merkmale der Erkrankung wie Störungen in sozialer Kommunikation, Denkleistung und Bewegung.

Die Forschenden brachten ihren speziell entwickelten Baseneditor (TeABE) mit Hilfe von zwei AAV‑Virusvektoren ins Gehirn der Mäuse ein und stellten anschließend in verschiedenen Hirnregionen eine effiziente Korrektur der Mutation fest, mit nur wenigen unerwünschten Nebeneffekten an den benachbarten Basen. Durch die Korrektur stiegen die CHD3‑Proteinspiegel wieder an und die Verhaltensauffälligkeiten der Mäuse besserten sich deutlich – und dies obwohl die Behandlung im postnatalen, bereits weit entwickelten Gehirn durchgeführt wurde. Die Arbeit liefert damit einen wichtigen Hinweis, dass eine sehr gezielte Einzelbasen-Korrektur im postnatalen Gehirn eine monogene neurologische Entwicklungsstörung kausal beeinflussen konnte.