De-novo-Varianten des KDM2A-Gens führen zu einer syndromalen neurologischen Entwicklungsstörung. Wissenschaftler*innen identifizierten krankheitsverursachende Missense-Varianten und Varianten mit vorhergesagtem Funktionsverlust in KDM2A bei 18 Patient*innen mit Entwicklungsverzögerung und/oder geistiger Behinderung variabler Ausprägung. Zu den weiteren Hauptmerkmalen des Krankheitsbildes zählen primäre Mikrozephalie, angeborener Kleinwuchs und Fütterungsschwierigkeiten. Außerdem wiesen die Betroffenen wiederkehrende, charakteristische faziale Merkmale auf.

KDM2A ist ein Enzym aus der Familie der Histon-Lysin-Demethylasen (KDMs) und agiert als so genannter „Eraser“ in der epigenetischen Maschinerie: Es entfernt spezifische Methylierungen an Histonen (H3K36me1/2) und spielt so eine entscheidende Rolle in der Genregulation und in zellulären Prozessen wie Zellteilung– und differenzierung und programmiertem Zelltod.

Die Autor*innen der im American Journal of Human Genetics publizierten Studie überprüften die krankheitsverursachende Wirkung insbesondere der identifizierten KDM2A-Variante p.Pro235Leu in Experimenten an humanen Zellen und im Drosophila-Modell. Dabei zeigte sich, dass bei Herunterregulieren oder Ausschalten des bei der Fruchtfliege vorhandenen orthologen Kdm2-Gens (dem Gegenstück zu KDM2A/KDM2B) keine deutlichen degenerativen oder motorischen Auffälligkeiten auftraten. Wurde zusätzlich jedoch die pathogene menschliche KDM2A-Variante eingebracht, kam es zu Neurodegeneration, motorischen Defiziten und einer verkürzten Lebensspanne. Die Wissenschaftler*innen sehen daher einen dualen Mechanismus, bei dem zum KDM2A-Funktionsverlust im Zellkern zusätzlich eine zytoplasmatische Toxizität durch Funktionszugewinn der identifizierten Variante p.Pro235Leu auftritt. Darüber hinaus ergaben Untersuchungen zum Methylierungsprofil bei einem Großteil der Patient*innen eine auffällige, KDM2A-typische Episignatur.