Varianten im RNU4-2-Gen stellen eine bislang unbekannte Ursache für eine autosomal-dominante Form der erblichen Augenerkrankung Retinitis pigmentosa (RP) dar. Wie eine in Nature Genetics veröffentlichte Studie berichtet, konnten Forschende krankheitsverursachende heterozygote Varianten in RNU4‑2 und in vier weiteren snRNA-Genen (RNU6‑1, RNU6‑2, RNU6‑8, RNU6‑9) bei Personen mit nicht‑syndromaler RP identifizieren. Bisher waren Varianten in RNU4‑2 vor allem als Ursache einer neurologischen Entwicklungsstörung (ReNU) bekannt.

RNU4-2 kodiert nicht für ein Protein, sondern für eine kleine nukleäre RNA (snRNA) namens U4. Die snRNAs U1, U2, U4, U5 und U6 bilden zusammen mit Proteinen snRNPs, die Bausteine des so genannten Spleißosoms. Dieser molekulare Komplex sorgt dafür, dass bei der Prozessierung von RNA nicht kodierende Bereiche (Introns) aus der prä-mRNA herausgeschnitten und Exons zusammengefügt werden – ein wesentlicher Teilschritt im Prozess zur Proteinbiosynthese. Das von RNU4-2 kodierte U4 bildet mit U6 einen RNA‑Duplex, der zusammen mit U5 das sogenannte tri‑snRNP im Spleißosom bildet. In der Studie fanden die Wissenschaftler*innen in 153 Betroffenen aus 67 Familien sowohl vererbte als auch spontan aufgetretene Varianten in RNU4‑2 und vier RNU6‑Paralogen, die alle in einem spezifischen Bereich des U4/U6‑RNA‑Duplexes liegen, der direkt bzw. indirekt mit RP‑assoziierten Spleißproteinen (PRPF31, PRPF3, PRPF6, PRPF8) interagiert. Die Varianten scheinen nicht das Spleißen insgesamt abzuschalten, sondern die Reifung der Spleißosomen-Bausteine (snRNP-Biogenese) zu beeinträchtigen.

Die Retinitis pigmentosa ist durch eine fortschreitende Degeneration der Netzhaut gekennzeichnet, die bis zur Erblindung führen kann. Sie betrifft etwa 1 von 4.000 Personen weltweit und kann durch Veränderungen in vielen verschiedenen Genen verursacht werden. Wie die Autor*innen aus ihrer Studie ableiten, könnten pathogene Varianten in RNU4-2 und den RNU6-Paralogen etwa für 3% der genetisch ungeklärten Fälle von autosomal-dominanter RP verantwortlich sein.