Die vom ATM-Gen kodierte Serin-Proteinkinase ATM spielt eine zentrale Rolle in der Regulation der zelleigenen Mechanismen zur Reparatur von DNA-Schädigungen, und Mutationen in ATM verursachen eine erhöhte Krebsdisposition und können den Verlauf einer Krebserkrankung beeinflussen. Allerdings werden zahlreiche der identifizierten ATM-Veränderungen bislang als “Varianten unklarer Signifikanz” klassifiziert, d.h. ihre klinische Bedeutung ist nicht klar. Forschende haben nun alle denkbaren Varianten in den kodierenden Bereichen des ATM-Gens hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf das Überleben von Zellen untersucht, mit dem Ziel, eine bessere Einschätzung des Krebsrisikos und genauere Prognose für Krebspatient*innen zu ermöglichen.

Die Autor*innen der in Cell veröffentlichten Studie untersuchten systematisch alle 27.513 möglichen Einzelnukleotidvarianten (SNVs) im ATM-Gen. Zur Genomeditierung nutzten sie das Prime-Editing-Verfahren, mit dem sich im Genom präzise einzelne Basenpaare umschreiben lassen, ohne dass der DNA-Doppelstrang geschnitten werden muss. Außerdem entwickelten sie mit DeepATM ein leistungsstarkes Deep-Learning-Modell zur Vorhersage funktioneller Auswirkungen von ATM-Varianten. Durch die Verknüpfung mit Daten aus der UK-Biobank-Kohorte identifizierten sie 382 hochriskante, mit Krebs assoziierte SNVs.