Forschende entwickelten erstmals eine spezifische, personalisierte Gentherapie für ein Neugeborenes mit einer seltenen und lebensbedrohlichen Harnstoffwechselstörung. Bei dem Jungen waren unmittelbar nach der Geburt zwei trunkierende Varianten im CPS1-Gen festgestellt worden. Wie im New England Journal of Medicine berichtet wird, gelang es Wissenschaftler*innen am Kinderkrankenhaus in Philadelphia, innerhalb von nur sechs Monaten einen Geneditierungsansatz zur Korrektur des Gendefekts in den Leberzellen des Jungen zu entwickeln, diesen in präklinischen Studien im Zellmodell und in Tierversuchen zu testen und in einem beschleunigten Verfahren die behördliche Genehmigung für die Anwendung am Patienten einzuholen.

Das vom CPS1-Gen kodierte Protein ist ein Enzym in der mitochondrialen Matrix von Hepatozyten und Epithelzellen der Darmschleimhaut und steuert die Umwandlung von Ammoniak in Carbamoylphosphat. Bei einem Mangel an Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS1) kommt es zu einem toxischen Überschuss von Ammoniak im Blut und in der Folge zu schwerwiegenden neurologischen Schäden bis hin zum Tod.

Die Wissenschaftler*innen nutzten für ihren Therapieansatz das so genannte Base-Editing-Verfahren. Bei dieser modifizierten Form des CRISPR/Cas-Systems können gezielt an spezifischen Stellen im Erbgut einzelne DNA-Basen umgeschrieben werden, ohne dass es zu einem Doppelstrangbruch kommt. Der Base-Editing-Komplex zur spezifischen Korrektur einer der beiden ursächlichen, compound heterozygoten Varianten (p. Q335X) wurde intravenös verabreicht und mittels Lipid-Nanopartikeln zur Leber transportiert. Diese erlauben im Unterschied zu viralen Vektoren auch die mehrmalige Verabreichung. Nach zwei Therapiegaben zeigten erste klinische Ergebnisse, dass der Proteingehalt in der Nahrung des Jungen erhöht und die ammoniaksenkende Medikation verringert werden konnten. Bislang konnte jedoch noch keine Leberbiospie durchgeführt werden, um den Behandlungserfolg direkt im Gewebe nachzuweisen.