Gen des Monats Januar: FGF14

Eine tief intronisch gelegene GAA-Repeat-Expansion im FGF14-Gen verursacht eine im Erwachsenenalter auftretende Form der zerebellären Ataxie. In einer im New England Journal of Medicine publizierten Studie konnten Wissenschaftler*innen mittels verschiedener Sequenzierungsansätze und bioinformatischer Tools bei Patient*innen mit autosomal-dominant vererbter spät manifester zerebellärer Ataxie (late-onset cerebellar ataxia, LOCA) die genetische Erkrankungsursache klären. LOCAs bilden eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen des Kleinhirns, die ab dem 30. Lebensjahr auftreten und mit zunehmenden Bewegungsstörungen einhergehen. Molekulargenetisch sind sie schwer zu diagnostizieren – bei fast drei Viertel der Betroffenen bleibt bislang die Ursache ungeklärt.

In der aktuellen Studie lieferte die Genomsequenzierung von sechs Betroffenen den Hinweis auf eine heterozygote GAA-Repeat-Expansion im Intron 1 des FGF14-Gens. Durch die anschließende Segregationsstudie mittels Long-Range-PCR und Long-Read-Sequenzierung ermittelten die Wissenschaftler*innen die kritische Repeatlänge von mindestens 250 Repeats. Nach anschließenden Testungen in unabhängigen Kohorten aus Kanada, Deutschland, Australien und Indien konnten insgesamt 128 Patient*innen mit dieser Form der FGF14-assoziierten Ataxie identifiziert werden. Auch funktionelle Analysen an Hirngewebe verstorbener Patient*innen und aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnenen Nervenzellen waren Teil der Studie und bestätigten, dass die intronische GAA-Repeat-Expansion in FGF14 zum Verlust der Proteinfunktion führt. FGF14 kodiert für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 14. Das Protein wird im zentralen Nervensystem und insbesondere auch in den Granula- und Purkinjezellen des Kleinhirns exprimiert und interagiert mit spannungsabhängigen Natriumionenkanälen.

Pellerin D, Danzi MC, Wilke C, …, Brais B. Deep Intronic FGF14 GAA Repeat Expansion in Late-Onset Cerebellar Ataxia. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):128-141. doi: 10.1056/NEJMoa2207406. Epub 2022 Dec 14.

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