MSL-Faktoren (male-specific lethal factors) agieren gemeinsam in einem Proteinkomplex zur Chromatin-assoziierten Regulierung der Transkription von Genen. MSL3, einer dieser Faktoren, sorgt dabei für die Einbindung von MOF, einer Histonacetyltransferase. Dieses Schlüsselprotein des MSL-Komplexes ist verantwortlich für spezifische epigenetische Histonmodifikationen (H4K16ac). Während die Funktion von MSL3 im Rahmen der Dosiskompensation von X-chromosomalen Genen bei der Fliege bekannt ist, wusste man bislang wenig über seine genaue Rolle in der menschlichen Entwicklung. Nun haben Wissenschaftler De-Novo-Mutationen in dem auf dem X-Chromosom liegenden MSL3-Gen bei 16 Patienten als Ursache für ein seltenes, spezifisches Syndrom identifiziert. Das komplexe Krankheitsbild ist u.a. gekennzeichnet durch schwere Entwicklungsverzögerung, faziale Auffälligkeiten und fortschreitende neurologische Störungen. Die Mutationen lagen sowohl bei männlichen Patienten (hemizygot) als auch bei weiblichen Patienten (heterozygot) vor und sorgten für eine vergleichbare Symptomatik.

In weiterführenden funktionellen Untersuchungen an Hautzellen von Patienten stellten die Forscher fest, dass die identifizierten Mutationen zu einem Funktionsverlust von MSL3 und einer deutlich verminderten Anzahl an H4K16ac-Modifikationen führen und hierüber für eine Fehlregulation in zellulären Signalwegen sorgen, die für die Entwicklung essentiell sind. Ihre Versuche ergaben außerdem, dass sich die zellulären und molekularen Auswirkungen in den Patientenzellen durch die Behandlung mit Histondeacetylase-Inhibitoren mildern ließen. Dieses Ergebnis könnte möglicherweise als Ausgangsbasis für die künftige Entwicklung einer Therapie für diese Patienten genutzt werden.

Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.

Basilicata MF, Bruel AL, Semplicio G, […] Akhtar A. De novo mutations in MSL3 cause an X-linked syndrome marked by impaired histone H4 lysine 16 acetylation. Nat Genet. 2018 Sep 17. doi: 10.1038/s41588-018-0220-y. [Epub ahead of print]