Aktuelles

Altern im Zeitraffer: Biallelische POLR3A-Mutationen verursachen neonatales Progerie-Syndrom

Unter maßgeblicher Beteiligung von Forschern des Instituts für Humangenetik Göttingen konnte eine internationale Kollaboration spezifische Mutationen des POLR3A-Gens als Ursache für das Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom ermitteln. Dabei handelt es sich um ein ganz besonderes Syndrom, da es mit Zeichen einer beschleunigten Alterung einhergeht – eine so genannte progeroide Erkrankung. Bereits mit der Geburt zeigen die betroffenen Kinder charakteristische Symptome wie Wachstumsverzögerung, schütteres Haar, Fettverteilungsstörungen und auffällige Gesichtszüge. Sie wirken damit wie vorzeitig gealtert.

Das vom POLR3A-Gen kodierte Protein bildet die größte Komponente des RNA-Polymerase-III-Komplexes. Dieses Enzym ist wesentlich an der Synthese von RNA bei der Transkription beteiligt. Insbesondere sorgt die RNA Polymerase III für die Synthese bestimmter Formen der RNA einschließlich ribosomaler RNA (rRNA) und Transfer-RNA (tRNA). In ihrer aktuellen, im Journal of Medical Genetics veröffentlichten Studie entdeckten die Wissenschaftler biallelische Mutationen des POLR3A-Gens in acht betroffenen Familien. Die Art der gefundenen, spezifischen Mutationen legen nahe, dass es zur Ausbildung des Wiedemann-Rautenstrauch-Syndroms kommt, wenn zwei Varianten des POLR3A-Gens vorliegen, von denen eine die Proteinfunktion stark beeinträchtigt (eine Splice-Site- oder Stopp-Mutation) und die andere einen geringeren Effekt besitzt (häufig eine intronische Variante).

Progeroide Syndrome sind eine klinisch sehr heterogene Gruppe seltener Erkrankungen mit einem Erscheinungsbild der vorzeitigen Alterung. Als molekulare Ursachen konnten bislang unterschiedliche genetische Defekte ermittelt werden, die sich auf grundlegende Prozesse auswirken, wie Chromatinstruktur, Genomstabilität, die Regulierung der Transkription, Reparatur von DNA-Schädigungen, den Aufbau des Zellkerns und epigenetische Mechanismen. Das Institut für Humangenetik befasst sich intensiv mit der Erforschung dieser Erkrankungsgruppe. Die Arbeiten der aktuellen Studie wurden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1002 der UMG („Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz“; Sprecher Prof. Dr. Gerd Hasenfuß) gefördert. Für betroffene Familien mit progeroiden Erkrankungen bietet das Institut für Humangenetik in Göttingen eine spezielle Sprechstunde an.

Specific combinations of biallelic POLR3A variants cause Wiedemann-Rautenstrauch syndrome
Paolacci S, Li Y, Agolini E, Bellacchio E, Arboleda-Bustos CE, Carrero D, Bertola D, Al-Gazali L, Alders M, Altmüller J, Arboleda G, Beleggia F, Bruselles A, Ciolfi A, Gillessen-Kaesbach G, Krieg T, Mohammed S, Müller C, Novelli A, Ortega J, Sandoval A, Velasco G, Yigit G, Arboleda H, Lopez-Otin C, Wollnik B*, Tartaglia M*, Hennekam RC* (*contributed equally).
J Med Genet. 2018 Oct 15; Epub ahead of print

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Neue DFG-Forschungsgruppe mit Beteiligung des Instituts für Humangenetik erforscht Chromosomeninstabilität

Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) wird eine neue deutschlandweite Forschergruppe fördern, die sich mit dem Thema „Chromosomen-Instabilität: Wechselwirkungen von DNA-Replikationsstress und mitotischer Fehlfunktion“ beschäftigt. Sprecher dieser Forschergruppe ist Prof. Dr. Holger Bastians, Institut für Molekulare Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen. Zwei weitere Arbeitsgruppen der UMG sind vertreten (Prof. Dr. Matthias Dobbelstein, Institut für Molekulare Onkologie; Prof. Dr. Bernd Wollnik, Institut für Humangenetik) sowie weitere fünf universitäre Arbeitsgruppen aus Kaiserslautern, Koblenz, Mannheim/Heidelberg und Mainz.

Durch Chromosomeninstabilität kann es zu strukturellen und zahlenmäßigen Abweichungen des Chromosomensatzes kommen. Replikationsstress, also Störungen bei der Verdoppelung der DNA, und Fehler bei der Mitose sind Faktoren, die für eine Instabilität des Erbguts sorgen und bei verschiedenen Erkrankungen und bei Alterungsprozessen eine Rolle spielen. Die neu geschaffene Forschungsgruppe untersucht, welche Mechanismen diesen Prozessen zu Grunde liegen und wie diese miteinander verknüpft sind.

Das Institut für Humangenetik ist in der neuen Forschungsgruppe mit zwei Projekten vertreten. Zum einen wird die Arbeitsgruppe von Prof. Bernd Wollnik untersuchen, wie sich Mutationen in bestimmten Genen auswirken, deren Produkte im so genannten BTR-Komplex agieren, einem Proteinkomplex, der maßgebliche Funktionen in der DNA-Replikation und Mitose erfüllt. Die Göttinger Humangenetiker hatten unlängst Veränderungen in diesen Genen als ursächliche Mutationen bei Patienten mit einem dem Bloom-Syndrom ähnlichen Krankheitsbild identifiziert, das unter anderem mit einer Mikrozephalie assoziiert ist. Durch umfangreiche Experimente an unterschiedlichen Zellsystemen wollen sie nun herausfinden, wie sich diese Veränderungen im Hinblick auf genomische Instabilität, mitotische Vorgänge, Replikationsstress und DNA-Reparaturmechanismen auswirken und die Neurogenese beeinflussen.

Darüber hinaus wird das Institut für Humangenetik in einem zentralen Serviceprojekt allen Partnern und Teilprojekten des Konsortiums Zugang zu den neuesten Sequenzierungsmethoden und innovativen Analysestrategien auf der Basis des Next-Generation-Sequencing (NGS) bieten.

 

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Dem Altern auf der Spur

Welche rasante technologische Entwicklung die Humangenetik in den letzten Jahren erfahren hat, wie das Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen diese Fortschritte in eine moderne humangenetische Beratung, Diagnostik und Forschung umsetzt und welches Potenzial die neuen Technologien für die künftige Entschlüsselung von Krankheitsgenen und -mechanismen besitzen – darüber berichtet das Göttinger Magazin „Charakter“ in seiner September-Ausgabe (www.charakter-magazin.de). Die Erforschung angeborener Syndrome mit beschleunigter oder vorzeitiger Alterung ist dabei einer der wissenschaftlichen Schwerpunkte der Humangenetiker in Göttingen und zeigt, wie die Aufklärung der genetischen und molekularen Ursachen von seltenen Erkrankungen auch zu einem besseren Verständnis von natürlichen Alterungsprozessen und häufigen altersabhängigen Krankheiten wie Diabetes, Arteriosklerose oder Krebs beitragen können.

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Zentrum für Ungeklärte Angeborene Syndrome bei Kindern in Göttingen formal gegründet

Eine interdisziplinäre Sprechstunde, in der Humangenetiker und Kinderärzte gemeinsam Kinder mit unklaren, angeborenen Syndromen untersuchen, um im Team und mit ihrer jeweiligen spezialisierten Expertise schnell zu einer klinischen und genetischen Diagnose zu gelangen – dieses Konzept setzt das Institut für Humangenetik in Kooperation mit dem Sozialpädiatrischen Zentrum der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsmedizin Göttingen erfolgreich um. Nun wurde im Rahmen der diesjährigen Jahresversammlung des Zentrums für Seltene Erkrankungen Göttingen (ZSEG) das zugehörige Spezialzentrum formal gegründet. Sprecher des „Zentrums für Ungeklärte Angeborene Syndrome“ ist Prof. Dr. Bernd Wollnik, Direktor des Instituts für Humangenetik, an dem das Zentrum angesiedelt ist.

Das Zentrum bündelt sowohl die medizinische Versorgung als auch die Forschung zur Verbesserung von Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten. Häufig müssen Kinder mit unklaren angeborenen Erkrankungen und ihre Familien einen langen Weg bis zu einer korrekten Diagnose zurücklegen. Ziel des Zentrums ist es daher, neueste genetische Untersuchungsmethoden zu nutzen und möglichst rasch eine Diagnose zu stellen, die als Grundlage für die weitere Versorgung der Kinder dient. Dies wird im Moment im Rahmen einer wissenschaftlichen Pilotstudie durchgeführt. Unterstützt wird das Zentrum dabei vom MutationMining (MM)-Team des Instituts, das in der DNA von Patienten nach krankheitsverursachenden Genveränderungen fahndet, und von Wissenschaftlern des Instituts, die im Rahmen verschiedener Projekte seltene Erkrankungen und ihre zugrundeliegenden Mechanismen intensiv erforschen.

 

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Neue genetische Ursachen für das Bloom-Syndrom identifiziert

In gleich zwei neuen Genen konnte eine internationale Kollaboration, an der auch Wissenschaftler des Instituts für Humangenetik der Universitätsmedizin Göttingen beteiligt waren, ursächliche Veränderungen für das Bloom-Syndrom identifizieren. Beim Bloom-Syndrom handelt es sich um eine seltene angeborene Erkrankung mit primärer Mikrozephalie, Wachstumsverzögerung, Hautauffälligkeiten und geistiger Behinderung. Patienten mit dem Bloom-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko, an Krebs zu erkranken, mit einem mittleren Erkrankungsalter im dritten Lebensjahrzehnt.

Die Göttinger Forscher untersuchten eine türkische Familie mit zwei Cousins, die eine Entwicklungsverzögerung, leichte geistiger Behinderung, ausgeprägte primäre Mikrozephalie und Kleinwuchs aufwiesen und bei denen die klinische Diagnose eines Bloom-ähnlichen Syndroms gestellt worden war. Mittels Exomsequenzierung entdeckten sie bei beiden Betroffenen eine homozygote 5 Basenpaar große Deletion im RMI1-Gen als krankheitsverursachenden Defekt. RMI1 kodiert für eine Komponente des BTR-Proteinkomplexes – ebenso wie TOP3A, in dem die Kollaborationspartner dieser Studie bei weiteren zehn Patienten mit Bloom-Syndrom erstmals ursächliche Veränderungen identifizierten. Der BTR-Komplex spielt eine wichtige Rolle bei der homologen Rekombination zur Reparatur von DNA-Schädigungen. Homozygote Mutationen des BLM-Gens, einem weiteren Bestandteil dieses Komplexes, waren bereits als ursächlich für das Bloom-Syndrom bekannt.

Die Ergebnisse der Studie wurden im American Journal of Human Genetics veröffentlicht.

Martin C-A, Sarlós K, Logan CV, Thakur RS, Parry DA, Bizard AH, Leitch A, Cleal L, Ali NS, Al-Owain MA, Allen W, Altmüller J, Aza-Carmona M, Barakat BAY, Barraza-García J, Begtrup A, Bogliolo M, Cho MT, Cruz-Rojo J, Dhahrabi HAM, Elcioglu NH, GOSgene, Gorman GS, Jobling R, Kesterton I, Kishita Y, Kohda M, Le Quesne Stabej P, Malallah AJ, Nürnberg P, Ohtake A, Okazaki Y, Pujol R, Ramirez MJ, Revah-Politi A, Shimura M, Stevens P, Taylor RW, Turner L, Williams H, Wilson C, Yigit G, Zahavich L, Alkuraya FS, Surralles J, Iglesais A, Murayama K, Wollnik B, Dattani M, Heath KE, Hickson ID, Jackson AP. Mutations in TOP3A Cause a Bloom Syndrome-like Disorder. Am J Hum Genet. 2018;103(2):221-231. doi:10.1016/j.ajhg.2018.07.001.

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